При приеме розувастатина частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥5.6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м², повышение уровня триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

²Профиль неблагоприятных реакций розувастатина, основанный на данных клинических исследований и широкого пострегистрационного применения.

³Монотерапия эзетимибом. Неблагоприятные реакции, отмечавшиеся у пациентов, принимавших эзетимиб (n=2396), и с большей частотой, чем при приеме плацебо (n=1159).

⁴Эзетимиб при совместном приеме со статином. Неблагоприятные реакции, отмечавшиеся у пациентов, принимавших эзетимиб и статин (n=11 308), и с большей частотой, чем при приеме одного только статина (n=9361).

⁵Дополнительные неблагоприятные реакции, отмеченные при пострегистрационном применении эзетимиба. Поскольку эти неблагоприятные явления выявлены на основании спонтанных сообщений, частота этих явлений не известна и не может быть рассчитана.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота неблагоприятных лекарственных реакций имеет тенденцию к дозозависимости.

Со стороны мочевыделительной системы: у пациентов, получавших лечение розувастатином, наблюдалась протеинурия (определяли экспресс-методом), которая имела преимущественно канальцевую природу. Изменение протеинурии с "–/следы" исходно до "++" и более отмечалось у 1% пациентов в какой-либо момент времени при приеме в дозах доз 10 мг и 20 мг и приблизительно у 3% пациентов при приеме в дозе 40 мг. При приеме в дозе 20 мг отмечалось некоторое увеличение протеинурии степени "+" при исходном уровне протеинурии "–/следы". В большинстве случаев протеинурия самостоятельно проходила или снижалась на фоне продолжения терапии. При анализе данных из клинических исследований и пострегистрационного применения препарата к настоящему времени не выявлено причинной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек. У пациентов, получавших лечение розувастатином, была отмечена гематурия; по данным клинических исследований частота данного явления низкая.

Со стороны костно-мышечной системы: у пациентов, получавших розувастатин во всех дозах, особенно в дозах >20 мг, отмечалось действие на скелетную мускулатуру, например, миалгия, миопатия (в т.ч. миозит) и, в редких случаях, рабдомиолиз, с развитием острой почечной недостаточности или без таковой. У пациентов, принимавших розувастатин, также отмечали дозозависимое повышение КФК. Большинство этих случаев были небольшой тяжести - бессимптомными и преходящими. В случае повышения КФК (>5 ВГН) следует прервать лечение.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого числа пациентов, принимавших розувастатин, отмечали дозозависимое повышение трансаминаз. Большинство этих случаев были небольшой тяжести - бессимптомными и преходящими.

Частота сообщений о рабдомиолизе, серьезных нарушениях со стороны печени (преимущественно повышение печеночных трансаминаз) и почек выше при приеме 40 мг розувастатина.

При применении некоторых статинов возможны следующие неблагоприятные явления: нарушение половой функции; в исключительных случаях – интерстициальные заболевания легких.

Со стороны лабораторных показателей: в контролируемых клинических исследованиях монотерапии частота клинически значимого повышения трансаминаз сыворотки (АЛТ и/или АСТ ≥3 ВГН) была сходной в группах эзетимиба (0.5%) и плацебо (0.3%). В исследованиях комбинации препаратов частота повышения составила 1.3% у пациентов, принимавших эзетимиб+статин, и 0.4% у пациентов, принимавших только статин. Эти эпизоды повышения обычно были бессимптомными, не были ассоциированы с холестазом, и значения трансаминаз возвращались к исходному уровню после прекращения лечения или на фоне продолжающегося лечения.

В клинических исследованиях повышение КФК >10 ВГН отмечалось у 4 из 1674 (0.2%) пациентов, принимавших только эзетимиб, у 1 из 786 (0.1%) пациентов, принимавших плацебо, у 1 из 917 пациентов (0.1%), принимавших эзетимиб+статин, и у 4 из 929 пациентов (0.4%), принимавших только статин. По сравнению с соответствующей контрольной группой (плацебо или монотерапия статином) прием эзетимиба не был ассоциирован с повышением частоты миопатии или рабдомиолиза.

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность Розулип^® Плюс у лиц младше 18 лет не установлены.

Розувастатин: в 52-недельном клиническом исследовании розувастатина эпизоды повышения КФК >10 ВГН и симптомы со стороны мышечной ткани после физической нагрузки или повышенной активности чаще отмечали у детей и подростков по сравнению с частотой у взрослых пациентов. В остальном профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был сходным с таковым у взрослых.

Эзетимиб: в исследовании с участием подростков (10-17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (n=248) эпизоды повышения АЛТ и/или АСТ (≥3 ВГН) отмечали у 3% пациентов (4 человека), принимавших эзетимиб и симвастатин, по сравнению с 2% (2 человека) в группе монотерапии симвастатином. Что касается повышения КФК ≥ 10 ВГН, эти значения составили, соответственно 2% (2 человека) и 0%. Случаев миопатии не отмечали. Данное исследование не подходило для сравнения редких неблагоприятных лекарственных реакций.

— повышенная чувствительность к розувастатину, эзетимибу или к вспомогательным веществам;

— активные заболевания печени, в т.ч. при стойком повышении сывороточных трансаминаз неясного генеза или при любом повышении активности сывороточных трансаминаз более чем в 3 раза выше ВГН;

— тяжелые нарушения функции почек (КК 30 мл/мин);

— миопатия;

— одновременное применение циклоспорина;

— беременность;

— период лактации (грудного вскармливания);

— женщины детородного возраста, не использующие средства контрацепции;

— Розулип^® Плюс 40 мг/10 мг противопоказан пациентам с предрасполагающими факторами к развитию миопатии или рабдомиолиза, в т.ч.:

-тяжелое нарушение функции почек (КК 60 мл/мин);

-гипотиреоз;

-наследственные заболевания мышц в личном или семейном анамнезе;

-токсическое действие на мышцы в анамнезе при приеме другого ингибитора ГМГ-КоА или фибрата;

-злоупотребление алкоголем;

-ситуации, при которых возможно повышение концентрации розувастатина в плазме;

-пациенты восточноазиатского происхождения;

-одновременный прием фибратов.

Розулип^® Плюс противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины детородного возраста 

Должны использовать надежные методы контрацепции.

Розувастатин

Поскольку холестерин и прочие продукты биосинтеза холестерина критически важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы перевешивает преимущества приема препарата при беременности. В доклинических исследованиях на животных получены ограниченные данные, свидетельствующие о наличии репродуктивной токсичности. Если беременность наступает во время применения препарата Розулип^® Плюс, лечение следует немедленно прекратить.

Розувастатин выделяется с грудным молоком у лактирующих крыс. Данные о выделении розувастатина с грудным молоком у человека отсутствуют.

Эзетимиб

Клинические данные о применении эзетимиба при беременности отсутствуют. В доклинических исследованиях на животных с применением эзетимиба в качестве монотерапии не показано прямого или косвенного неблагоприятного воздействия эзетимиба на беременность, развитие эмбриона и плода, на роды или на постнатальное развитие.

Эзетимиб выделяется с грудным молоком у лактирующих крыс. Данные о выделении розувастатина с грудным молоком у человека отсутствуют.

Не имеется данных о влиянии эзетимиба на репродуктивную функцию у человека. Эзетимиб не влияет на репродуктивную функцию у самцов и самок крыс.

Влияние на скелетную мускулатуру

В пострегистрационном периоде при применении эзетимиба отмечали случаи развития миопатии и рабдомиолиза. О случаях рабдомиолиза в очень редких случаях сообщалось как при монотерапии эзетимибом, так и при добавлении эзетимиба к другим лекарственным средствам, ассоциированным с повышенным риском рабдомиолиза. Если есть подозрение на миопатию (на основании симптомов со стороны мышц или повышенного уровня КФК), следует немедленно прекратить прием эзетимиба, всех статинов и каких-либо лекарственных средств, для которых установлена связь с повышенным риском рабдомиолиза. В начале лечения всем пациентам следует сказать о необходимости своевременно сообщать обо всех эпизодах беспричинной боли в мышцах, болезненности мышц или слабости.

Влияние на печень

В контролируемых исследованиях при совместном применении эзетимиба и статина отмечалось последовательное повышение трансаминаз (≥3 раза выше ВГН).

Рекомендуется определять функцию печени через 3 месяца после начала терапии розувастатином. Розувастатин следует отменить или снизить его дозу, если уровень трансаминаз сыворотки в 3 раза выше ВГН. Частота серьезных явлений со стороны печени (преимущественно повышения трансаминаз), отмеченных в пострегистрационном периоде, является более высокой при приеме розувастатина в дозе 40 мг.

У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией, вызванной гипотиреозом или нефротическим синдромом, до начала терапии препаратом Розулип^® Плюс необходимо лечение исходного заболевания.

Эффективность и безопасность эзетимиба у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции печени не установлены, поэтому применение препарата Розулип^® Плюс у данной категории пациентов не рекомендуется.

Влияние на почки

У пациентов, получавших лечение розувастатином в дозе 40 мг, наблюдалась протеинурия (определяли экспресс-методом), которая имела преимущественно канальцевую природу. В большинстве случаев протеинурия была преходящей или непостоянной. Не было показано, что протеинурия является симптомом острого или прогрессирующего заболевания почек . Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны почек при пострегистрационном применении выше при приеме розувастатина в дозе 40 мг. Следует рассмотреть вопрос о необходимости мониторинга почечной функции (каждые 3 месяца или чаще) при наблюдении за пациентами, получающими розувастатин в дозе 40 мг.

Определение активности КФК

Не следует проводить определение КФК после интенсивной физической нагрузки или при наличии других вероятных причин для повышения КФК, которые могут затруднить интерпретацию результатов.

Если отмечается значительное повышение уровня КФК (>5 ВГН), через 5-7 дней следует провести повторное измерение КФК. Если при повторном измерении будет подтверждено, что уровень КФК составляет >5 ВГН, лечение начинать не следует.

Перед началом лечения

Розулип^® Плюс, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам с наличием факторов, предрасполагающих к развитию миопатии или рабдомиолиза:

-почечная недостаточность;

-гипотиреоз;

-наследственные заболевания мышц в личном или семейном анамнезе;

-токсическое действие на мышцы при применении другого ингибитора ГМГ-КоА или фибрата;

-злоупотребление алкоголем;

-возраст >70 лет;

-ситуации, при которых возможно повышение уровней активных веществ в плазме;

-одновременное применение фибратов.

У таких пациентов необходимо оценить риск и возможную пользу лечения, рекомендуется проводить клинический мониторинг. Не следует начинать лечение при значительном исходном повышении активности КФК (>5 ВГН).

Во время лечения

Пациенты должны немедленно сообщать о случаях необъяснимой мышечной боли, слабости или спазмов в мышцах, особенно если такие случаи сопровождаются общей слабостью или лихорадкой. У этих пациентов следует определить уровень КФК. Следует прекратить лечение при существенном повышении активности КФК (>5 ВГН) или при наличии тяжелых симптомов, ежедневно вызывающих дискомфорт (даже при уровне КФК≤5 ВГН). Стандартный мониторинг КФК у пациентов с отсутствием каких-либо симптомов не требуется.

Имеются очень редкие сообщения о развитии иммуноопосредованной некротизирующей миопатии во время или после лечения статинами, в т.ч. розувастатином. Клинически это заболевание характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышением КФК в сыворотке, сохраняющемся несмотря на отмену статинов.

В клинических исследованиях не было данных об усилении действия на скелетную мускулатуру у небольшого числа пациентов, одновременно принимавших розувастатин и другие гиполипидемические средства. У пациентов, одновременно принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и производные фиброевой кислоты (в т.ч. гемфиброзил), циклоспорин, никотиновую кислоту, азоловые противогрибковые средства, ингибиторы протеаз или антибиотики-макролиды, отмечена повышенная частота миозита и миопатии. Гемфиброзил повышает риск миопатии при совместном приеме с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, поэтому комбинация препарата Розулип^® Плюс и гемфиброзила не рекомендуется. Преимущества дальнейшего снижения содержания липидов при комбинированном приеме Розулип^® Плюс и фибратов или ниацина следует тщательно сопоставлять с возможными рисками при применении такой комбинации лекарственных средств. Розувастатин в дозе 40 мг противопоказан при одновременном приеме фибратов.

Не рекомендуется комбинация розувастатина с фузидовой кислотой: при применении такой комбинации сообщалось о случаях рабдомиолиза, в т.ч. с летальным исходом.

Розулип^® Плюс не следует применять у пациентов с серьезными острыми состояниями, при которых вероятно наличие миопатии или которые предрасполагают к развитию почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например, при сепсисе, артериальной гипотензии, обширных хирургических вмешательствах, травмах, тяжелых нарушениях обмена веществ, эндокринной системы или электролитного баланса, при неконтролируемых судорогах).

Расовая принадлежность пациентов

В исследованиях фармакокинетики розувастатина показано повышенное воздействие лекарственного средства на пациентов монголоидной расы по сравнению с пациентами европеоидной расы.

Ингибиторы протеаз

У пациентов, одновременно принимавших розувастатин и различные ингибиторы протеаз в комбинации с ритонавиром, отмечали повышение системного воздействия розувастатина. Следует учитывать как пользу от снижения липидов при применении препарата Розулип^® Плюс у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих ингибиторы протеаз, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме в начале приема и при титровании дозы розувастатина. Совместное применение препарата с некоторыми ингибиторами протеаз рекомендуется только с коррекцией дозы препарата Розулип^® Плюс.

Интерстициальные заболевания легких

В исключительных случаях при приеме некоторых статинов, особенно при длительной терапии, сообщалось о развитии интерстициальных заболеваний легких. К симптомам таких заболеваний относятся непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (утомляемость, уменьшение массы тела и лихорадка). Если есть подозрение, что у пациента развивается интерстициальное заболевание легких, терапию статинами следует прекратить.

Сахарный диабет

Некоторые данные позволяют предполагать, что препараты класса статинов повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета могут приводить к гипергликемии, уровень которой соответствует формальному определению сахарного диабета и требует начала гипогликемической терапии. Этот риск, однако, перекрывается снижением сосудистого риска при применении статинов, и потому он не должен является причиной для прекращения терапии статинами. У пациентов группы риска (уровень глюкозы натощак составляет 5.6-6.9 мкмоль/л, ИМТ >30 кг/м², повышение триглицеридов, артериальная гипертензия) следует проводить клинический и биохимический мониторинг сахарного диабета в соответствии с национальными руководствами.

В исследовании JUPITER общая частота развития сахарного диабета сообщалась равной 2.8% в группе приема розувастатина и 2.3% – в группе приема плацебо (преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак, равным 5.6-6.9 ммоль/л).

Фибраты

Безопасность и эффективность совместного приема эзетимиба и фибратов не установлены. Если у пациента, получающего Розулип^® Плюс и фенофибрат, есть подозрение на развитие холестаза, необходимо провести обследование желчного пузыря и прекратить данную терапию.

Антикоагулянты

Если Розулип^® Плюс добавляют к терапии варфарином, иным кумариновым антикоагулянтам или флуиндионом, необходим соответствующий мониторинг МНО.

Заболевания печени и употребление алкоголя

Розулип^® Плюс следует с осторожностью применять у пациентов с чрезмерным употреблением алкоголя и/или с заболеваниями печени в анамнезе.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность препарата Розулип^® Плюс у пациентов младше 18 лет не установлены, потому применение препарата в этой возрастной группе не рекомендуется.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Розулип^® Плюс не влияет или оказывает ничтожно малое влияние на способность к управлению автотранспортом и работе с механизмами. Исследований влияния розувастатина и/или эзетимиба на данную способность не проводили. Однако во время вождения транспортных средств или при управлении механизмами следует учитывать риск головокружения, которое может развиться во время лечения.

Данные доклинических исследований

В исследованиях с совместным введением эзетимиба и статинов наблюдаемые токсические эффекты соответствовали таковым, обычно ассоциированным с введением статинов. Некоторые токсические эффекты были более выраженными по сравнению с введением одних только статинов, что связано с фармакокинетическими и фармакодинамическими взаимодействиями при применении обоих лекарственных средств. В клинических исследованиях такого взаимодействия не было. Миопатии развивались у крыс только при воздействии доз, в несколько раз превышавших терапевтическую дозу у человека (примерно в 20 раз больше AUC для статинов и в 500–2000 раз больше AUC для активных метаболитов).

Эзетимиб (± статины) не показал потенциальной генотоксичности в ряде тестов in vivo и in vitro. Эзетимиб не показал канцерогенного действия при длительных исследованиях.

Одновременное введение эзетимиба и статинов не оказывало тератогенного эффекта у кроликов. У потомства беременных крольчих отмечали небольшое число деформаций скелета (слияние грудных и хвостовых позвонков, снижение числа хвостовых позвонков).

Розувастатин: на основании доклинических данных стандартных фармакологических исследований безопасности, возможной генотоксичности и канцерогенности, не показано особой опасности для человека. Специфических исследований влияния на белок hERG не проводили. Неблагоприятные реакции, не отмеченные в клинических исследованиях, но наблюдавшиеся у животных, у которых концентрации препарата были сходными с таковыми при клиническом применении, были следующими: в исследованиях токсичности при многократном применении – гистопатологические изменения печени, вероятно, вызванные фармакологическим действием розувастатина (у мышей и крыс), а также (в меньшей степени) изменения в желчном пузыре (у собак, но не у обезьян). Кроме того, у обезьян и собак при применении в более высоких дозах отмечалось токсическое действие на семенники. У крыс отмечали явную репродуктивную токсичность: при введении в дозах, токсичных для матери, наблюдали уменьшение размеров помета, массы помета и выживаемости крысят. Системное воздействие при этом было в несколько раз выше терапевтических концентраций.

Эзетимиб: исследования токсичности эзетимиба у животных при длительном применении не выявили органов-мишеней токсического действия эзетимиба. У собак, получавших эзетимиб в течение 4 недель (≥0.03 мг/кг/сут), концентрация холестерина в пузырной желчи повышалась в 2.5-3.5 раза. Однако в исследовании на собаках, которые в течение 1 года получали эзетимиб в дозах до 300 мг/кг/сут, не было отмечено повышения частоты холестаза или других изменений печени и желчных путей. Значимость этих данных для человека неизвестна. Нельзя исключить, что терапевтическое применение эзетимиба связано с риском развития желчнокаменной болезни.

Эзетимиб не влиял на фертильность самцов или самок крыс, не проявлял тератогенности у крыс или у кроликов, а также не влиял на пре- или на постнатальное развитие. Эзетимиб проникал через плацентарный барьер у беременных крыс и крольчих при многократном введении доз, равных 1000 мг/кг/сут. Одновременное введение эзетимиба и ловастатина приводило к гибели эмбрионов.

Симптомы: данных о передозировке розувастатина не имеется. Специфическая терапия в случае передозировки розувастатина отсутствует.

В клинических исследованиях прием эзетимиба в дозе 50 мг/сут 15 здоровыми участниками в течение до 14 дней или в дозе 40 мг/сут 18 пациентами с первичной гиперхолестеринемией в течение до 56 дней обычно переносился хорошо. У животных не отмечали токсичности после однократного приема внутрь эзетимиба (5000 мг/кг у крыс и мышей и 3000 мг/кг у собак).

Сообщалось о нескольких случаях передозировки эзетимиба, они обычно не сопровождались развитием неблагоприятных явлений. Наблюдавшиеся неблагоприятные явления не были серьезными.

Лечение: в случае передозировки следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Следует мониторировать функцию печени и уровень КФК. Эффективность гемодиализа маловероятна.

Комбинации противопоказаны

При одновременном применении розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были, в среднем, в 7 раз выше по сравнению со значениями у здоровых добровольцев. Такая комбинация не влияет на концентрации циклоспорина в плазме. Одновременное применение Розулип^® Плюс и циклоспорина противопоказано.

В исследовании, проводившемся у 8 пациентов, перенесших трансплантацию почки, с КК>50 мл/мин при приеме постоянной дозы циклоспорина, однократный прием эзетимиба в дозе 10 мг приводил к повышению среднего значения AUC эзетимиба в 3.4 раза (от 2.3 до 7.9 раз) по сравнению с AUC в здоровой популяции из другого исследования (контроль), получавшей только эзетимиб (n=17). В другом исследовании пациент после трансплантации почки, с почечной недостаточностью тяжелой степени, получал циклоспорин и ряд других лекарственных средств. У этого пациента отмечали повышение общего воздействия эзетимиба в 12 раз по сравнению с контрольными участниками, принимавшими только эзетимиб. В двухэтапном перекрестном исследовании, проводившемся у 12 здоровых участников, ежедневный прием 20 мг эзетимиба в течение 8 дней + однократный прием 100 мг циклоспорина на 7-й день приводил к увеличению AUC циклоспорина, в среднем, на 15% (диапазон значений: от снижения на 10% до повышения на 51%) по сравнению с однократным приемом только циклоспорина в дозе 100 мг. Контролируемых исследований влияния совместного приема эзетимиба и циклоспорина на воздействие последнего у пациентов после трансплантации почки не проводили.

Одновременное применение розувастатина в дозе 40 мг и фибрата противопоказано.

Нерекомендуемые комбинации

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеаз может приводить к значительному повышению системного воздействия розувастатина. Например, в исследовании фармакокинетики совместный прием 10 мг розувастатина и комбинированного препарата двух ингибиторов протеаз (атазанавир 300 мг + ритонавир 100 мг) здоровыми добровольцами был связан с увеличением AUC розувастатина приблизительно в 3 раза, а C_max примерно в 7 раз. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеаз возможно только после тщательной оценки доз розувастатина, скорректированных на основании ожидаемого увеличения воздействия розувастатина. Данная комбинация доз не предназначена в качестве терапии первой линии. Комбинированное лечение следует начинать только после подбора адекватной дозы розувастатина или обоих компонентов.

Розувастатин является субстратом для некоторых белков-переносчиков, в т.ч. для транспортера захвата клетками печени OATP1B1 и для транспортера выведения BCRP. Одновременное применение препарата Розулип^® Плюс и лекарственных средств, ингибирующих данные белки-транспортеры, может привести к повышению концентраций розувастатина в плазме и к повышению риска миопатии.

Совместный прием розувастатина и гемфиброзила приводил к 2-кратному увеличению C_max и AUC розувастатина. На основании данных, полученных в специфических исследованиях взаимодействия, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, хотя возможно фармакодинамическое взаимодействие.

Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и ниацин (никотиновая кислота) в гиполипидемических дозах (1 г/сут и выше) повышают риск развития миопатии при применении совместно с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Это, вероятно, связано с тем, что данные лекарственные средства могут вызывать миопатию и при монотерапии.

Врачи должны знать, что у пациентов, принимающих эзетимиб и фенофибрат, существует риск развития желчнокаменной болезни и заболеваний желчного пузыря. При подозрении на холестаз у пациента, получающего эзетимиб и фенофибрат, показано обследование желчного пузыря, а также прекращение данной терапии. Одновременный прием фенофибрата и гемфиброзила повышал суммарные концентрации эзетимиба (приблизительно в 1.5 и 1.7 раза соответственно). Совместное применение эзетимиба с другими фибратами не изучали. Фибраты могут повышать экскрецию холестерина с желчью, что приводит к желчнокаменной болезни. В исследованиях у животных эзетимиб иногда (не у всех видов животных) приводил к повышению концентраций холестерина в желчи желчного пузыря. Нельзя исключить, что терапевтическое применение эзетимиба связано с риском развития желчнокаменной болезни.

Исследований взаимодействия между розувастатином и фузидовой кислотой не проводили. В пострегистрационном периоде при совместном приеме розувастатина и фузидовой кислоты сообщалось о явлениях со стороны мышечной ткани, в т.ч. о развитии рабдомиолиза (аналогично применению фузидовой кислоты с другими статинами).

Поэтому одновременное применение розувастатина и фузидовой кислоты не рекомендуется, а если применения такой комбинации не избежать, необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациента. Если возможно, следует приостановить терапию розувастатином.

Другие виды взаимодействия

Одновременный прием розувастатина и суспензии антацидов, содержащей гидроксиды магния и алюминия, приводил к снижению концентраций розувастатина в плазме приблизительно на 50%. Данный эффект уменьшался при приеме антацида через 2 ч после приема розувастатина. Клиническую значимость этого взаимодействия не исследовали.

Одновременный прием антацида снижал скорость всасывания эзетимиба, но не влиял на биодоступность эзетимиба. Это снижение скорости всасывания не считается клинически значимым.

Совместный прием розувастатина и эритромицина приводил к снижению AUC_0-tрозувастатина на 20%, а C_max розувастатина – на 30%. Данное взаимодействие может объясняться тем, что эритромицин стимулирует моторику кишечника.

Результаты исследований in vitro и in vivo показывают, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома P450. Кроме того, розувастатин практически не является субстратом для этих изоферментов. Поэтому не ожидается развития лекарственного взаимодействия в результате метаболизма, опосредованного CYP3A4. Не отмечено клинически значимого взаимодействия между розувастатином и флуконазолом (ингибитор CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитор CYP2A6 и CYP3A4).

В доклинических исследованиях было показано, что эзетимиб не индуцирует изоферменты цитохрома P450, метаболизирующие лекарственные средства. Не отмечено клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между эзетимибом и лекарственными средствами, метаболизирующимися изоферментами CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 или N-ацетилтрансферазой.

Антагонисты витамина К. Как и при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, начало приема или повышение дозы розувастатина у пациентов, одновременно получающих антагонисты витамина К (гепарин или другие кумариновые антикоагулянты) могут приводить к повышению МНО. Прекращение приема или снижение дозы розувастатина может приводить к снижению МНО. В таких ситуациях желателен соответствующий мониторинг МНО.

Прием эзетимиба (10 мг 1 раз/сут) не влиял на биодоступность варфарина или на протромбиновое время, как это было показано в исследовании, проведенном у 12 здоровых взрослых мужчин. Однако имеются сообщения о повышении МНО у пациентов при добавлении эзетимиба к приему варфарина или флуиндиона. Если Розулип^® Плюс добавляют к приему варфарина, другого кумаринового антикоагулянта или флуиндиона, следует соответствующим образом проводить мониторинг МНО.

Пероральные контрацептивы и заместительная гормональная терапия (ЗГТ). Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к увеличению AUC этинилэстрадиола и норгестрела, соответственно, на 26% и на 34%. Это повышение концентрации лекарственных средств в плазме следует учитывать при подборе доз пероральных контрацептивов. Отсутствуют данные фармакокинетики при одновременном приеме розувастатина и ЗГТ, поэтому нельзя исключить аналогичного взаимодействия. Тем не менее, эта комбинация хорошо изучена в клинических исследованиях у женщин, и характеризуется хорошей переносимостью.

В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия эзетимиб не влиял на фармакокинетику пероральных контрацептивов, включавших этинилэстрадиол и левоноргестрел.

При одновременном применении колестирамина наблюдалось уменьшение средней AUC суммы эзетимиба и его глюкуронида приблизительно на 55%. Это взаимодействие может препятствовать последовательному снижению Хс-ЛПНП при добавлении эзетимиба к терапии колестирамином.

Клинически значимого фармакокинетического взаимодействия при совместном применении эзетимиба с аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином или розувастатином не отмечалось.

Другие лекарственные средства

На основании данных, полученных в исследованиях лекарственного взаимодействия, не ожидается клинически значимого взаимодействия между розувастатином и дигоксином.

В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия эзетимиб не влиял на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, глипизида, толбутамида или мидазолама. Циметидин при приеме совместно с эзетимибом не влиял на биодоступность последнего.

Взаимодействие, требующее коррекции дозы розувастатина

Когда требуется совместный прием розувастатина и других лекарственных средств, которые повышают системное воздействие розувастатина, необходима коррекция дозы последнего. Если ожидаемое увеличение воздействия (AUC) составляет 2 раза или выше, прием розувастатина начинают с дозы 5 мг/сут. Максимальную суточную дозу следует скорректировать таким образом, чтобы ожидаемое системное воздействие розувастатина не превысило таковое при приеме розувастатина в дозе 40 мг/сут – без взаимодействующих лекарственных препаратов, в дозе 20 мг/сут – при приеме розувастатина совместно с гемфиброзилом (повышение в 1.9 раза) и в дозе 10 мг/сут – при приеме совместно с комбинацией атазанавира и ритонавира (повышение в 3.1 раза).