Фармакологические свойства

Изониазид быстро и полностью абсорбируется при приеме внутрь, еда снижает абсорбцию и биодоступность. На показатель биодоступности большое влияние имеет эффект "первого прохождения" через печень. Время, необходимое для достижения максимальной концентрации (ТСmax) - 1-2 часа, максимальная концентрация (Стmax) после приема внутрь однократной дозы 300 мг - 3-7 мкг/мл. Связь с белками незначительная - до 10 %. Объем распределения - 0,57-0,76 л/кг. Хорошо распределяется по всему организму, проникая во все ткани и жидкости, включая цереброспинальную, плевральную, асцитическую; высокие концентрации создаются в легочной ткани, почках, печени, мышцах, слюне и мокроте. Проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко. Поддается метаболизму в печени путем ацетилирования с образованием неактивных продуктов. В печени ацетилируется N-ацетилтрансферазой с образованием N-ацетилизониазида, затем превращается в изоникотиновую кислоту и моноацетилгидразин, который оказывает гепатотоксическое действие путем образования смешанной оксидазной системы цитохрома Р450 при N-гидроксилировании активного промежуточного метаболита.

Скорость ацетилирования генетически детерминирована; у людей с медленным ацетилированием N- ацетилтрансферазы. Является ингибитором ферментной системы СУР2С9, СУР2Е1 в печени. Период полувыведения для "быстрых ацетиляторов" - 0,5-1,6 часа; для «медленных» - 2,5 часа.

При почечной недостаточности период полувыведения может расти до 6,7 час. Период полувыведения у детей в возрасте от 1,5 до 15 лет - 2,3-4,9 часа, а у младенцев - 7,8-19,8 часа (что объясняется несовершенством процессов ацетилирования у младенцев). Невзирая на то, что показатель периода полувыведения значительно варьирует в зависимости от индивидуальной интенсивности процессов ацетилирования, среднее значение периода полувыведения составляет 3 часа (прием внутрь 600 мг) и 5,1 часа (900 мг). При повторных назначениях период полувыведения сокращается до 2-3 часов.

Выводится в основном почками: в течение 24 часов выводится 75-95 % препарата, в основном в форме неактивных метаболитов - N-ацетилизониазида и изоникотиновой кислоты. При этом у "быстрых ацетиляторов" содержание N-ацетилизониазида составляет 93 %, а у "медленных" - не более 63 %. Небольшие количества выводятся с фекалиями. Препарат удаляется из крови во время гемодиализа; 5-часовой гемодиализ позволяет удалить из крови до

73 % препарата.

Изониазид - противотуберкулезное средство; действует бактерицидно, подавляет синтез миколевых кислот, которые являются важнейшим компонентом клеточной стенки микобактерий. Особенно активен относительно микроорганизмов, которые быстро размножаются (в том числе расположенных внутриклеточно).

Показания к применению

- лечение туберкулеза любой локализации у взрослых и детей (в составе

комбинированной терапии)

- профилактика туберкулеза у лиц, находящихся в контакте с больными

туберкулезом

Способ применения и дозы

Изониазид, сироп применяют внутрь до еды или через 30-40 мин после приема еды.

Взрослые – 300 мг в сутки (15 мл сиропа)

Максимальная суточная доза для взрослых - 900 мг.

Суточную и курсовую дозы устанавливают индивидуально, в зависимости от течения и формы заболевания, степени инактивации изониазида, эффектив-

ности терапии и переносимости препарата.

Дети

Детям старше 2 лет назначают в суточной дозе 5 мг/кг массы тела 1 раз в сутки при ежедневном применении.

Дозы изониазида в зависимости от массы тела:

11-20 кг: 100 мг в сутки (5 мл сиропа)

21-30 кг: 200 мг в сутки (10 мл сиропа)

Максимальная суточная доза для детей - 500 мг.

Длительность лечения устанавливают индивидуально в зависимости от характера и формы заболевания.

В период интенсивной фазы или при интермиттирующем приеме (3 раза в неделю) взрослым и детям назначают 10 мг/кг массы тела.

Для профилактики туберкулеза у взрослых и детей изониазид сироп применяется в дозе 5-10 мг/кг массы тела в сутки в течение 2 месяцев.

Побочные действия

У пациентов с замедленной инактивацией изониазида значительно повышается риск токсических проявлений препарата.

- тошнота, рвота, сухость во рту, дискомфорт в области живота, анорексия, острый панкреатит, запор

- аллергические реакции, связанные с реакциями гиперчувствительности, такие как лихорадка, кожные высыпания (кореподобный, макулопапулезный дерматит, пурпура или эксфолиативный дерматит), кожный зуд, интерстициальный пневмонит, лимфаденопатия и васкулит; возможно обострение симптомов системной красной волчанки или появление волчаночноподобного синдрома, повышение температуры тела

- головная боль, головокружение, периферическая нейропатия, судороги, неврит зрительного нерва, периферический неврит, полиневрит, атрофия зрительного нерва, гиперрефлексия, парестезия, паралич конечностей, увеличение частоты приступов у больных эпилепсией, токсическая энцефалопатия, расстройства памяти, нарушения сна, эйфория, психотические реакции (токсические психозы), начиная от незначительных изменений личности до значительных психических расстройств, которые, как правило, исчезали при отмене препарата; потеря слуха и звон в ушах у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности

- артериальная гипертензия, ощущение сердцебиения, боль за грудиной и в области сердца, усиление ишемии миокарда у лиц пожилого возраста, повышение легочного артериального давления

- затрудненное мочеиспускание

- повреждение печени, повышение уровня печеночных ферментов, желтуха, гепатит, фульминантная печеночная недостаточность, которая может привести к развитию некроза (особенно в возрасте от 35 лет), билирубинемия, билирубинурия, лекарственный гепатит

- дефицит пиридоксина, который влияет на превращение триптофана в никотиновую кислоту, пеллагра, гинекомастия у мужчин, меноррагии, дисменорея у женщин, синдром Кушинга, гипергликемия, ацидоз

- гемолитическая и апластическая анемии, сидеробластная анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз, эозинофилия, гемолиз (при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы)

- ревматоидный синдром, мышечные подергивания, атрофия мышц

- мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз

- недомогание, слабость; синдром отмены, возникающий при прекращении приема препарата, который включает головную боль, бессонницу, раздражительность, нервозность

Противопоказания

- повышенная чувствительность к изониазиду или к вспомогательным

веществам препарата

- эпилепсия, склонность к судорожным припадкам

- тяжелые психозы (в т.ч. в анамнезе)

- полиомиелит (в т.ч. ранее перенесенный)

- токсический гепатит в анамнезе в результате применения производных

гидразина изоникотиновой кислоты (фтивазид и др.)

- острая печеночная и/или почечная недостаточность

- выраженный атеросклероз

- заболевания зрительного и периферических нервов

- беременность и период лактации

- детский возраст до 2 лет

Прием изониазида противопоказан в дозах свыше 10 мг/кг в период беременности, при легочно-сердечной недостаточности III степени, артериальной гипертензии II-Ш стадии, ишемической болезни сердца, заболеваниях нервной системы, хронической почечной недостаточности, гепатите в период обострения, циррозе печени, бронхиальной астме, псориазе, экземе в фазе обострения, гипотиреозе, микседеме.

Лекарственные взаимодействия

При назначении изониазида пациентам с медленной инактивацией препарата, которые одновременно получают парааминосалициловую кислоту, тканевая концентрация препарата может повышаться, в результате чего растет риск развития побочных эффектов. Изониазид может замедлять печеночный метаболизм некоторых лекарственных препаратов, что может привести к увеличению токсичности. К таким препаратам относятся: карбамазепин, примидон, фенитоин, диазепам, триазолам, хлорзоксазон, дисулъфирам. Изониазид может уменьшить терапевтический эффект леводопы. Одновременное применение изониазида:

с рифампицином - повышение риска поражения печени;

с глюкокортикостероидами - повышается метаболизм и элиминация изониазида;

с итраконазолом - возможно существенное снижение концентрации последнего в сыворотке крови и отсутствие терапевтического эффекта. Одновременное применение не рекомендуется:

с кетоконазолом - может уменьшить уровень кетоконазола в сыворотке крови: нужно контролировать концентрацию препарата в крови и при необходимости увеличить дозу;

с ацетаминофеном - увеличивает токсичность последнего за счет генерации и накопления токсичных метаболитов в печени, что может привести к серьезным побочным реакциям;

с теофиллином - растет концентрация теофиллина в плазме крови: нужно контролировать уровень теофиллина в крови и соответственно корректировать дозы препарата;

с валъпроатом - растет концентрация вальпроата в плазме крови: дозы вальпроата следует корректировать;

с ставудином - повышенный риск дистальной сенсорной нейропатии;

с зальцитабином у ВИЧ-инфицированных пациентов - клиренс изониазида удваивается, поэтому надо контролировать концентрацию изониазида и зальцитабина для обеспечения эффективности лечения;

с витамином В6 и глутаминовой кислотой - снижается вероятность побочных эффектов изониазида;

с дифенином - усиливает противоаритмические свойства дифенина.

Следует соблюдать максимально возможные интервалы между введениями изониазида и стрептомицина. Необходимо принимать изониазид не менее чем за 1 ч до приема антацидов.

Также может быть потенциальное взаимодействие изониазида с продуктами питания, которые содержат гистамин и тирамин (твердый сыр, красное вино, тунец, тропические рыбы): могут развиться побочные реакции, такие как головная боль, потливость, ощущение сердцебиения, приливы, артериальная гипотензия.

Осoбые указания

В результате монотерапии Изониазидом быстро образуются устойчивые стойкие штаммы микобактерий, поэтому его применяют только в комбинации с другими противотуберкулезными средствами. Необходимо правильно подбирать дозу в соответствии с возможностью инактивировать изониазид. Перед назначением Изониазида целесообразно определять скорость его инактивации по содержанию активных веществ в крови и моче. У пациентов,

у которых наблюдается быстрая инактивация, применяемые дозы Изониазида выше. Для уменьшения побочных эффектов одновременно с Изониазидом назначают пиридоксина гидрохлорид (внутрь или внутримышечно) или глутаминовую кислоту; тиамина хлорид или тиамина бромид (внутримышечно), натриевую соль АТФ.

Всем пациентам нужно контролировать функцию печени в процессе лечения. Необходимо придерживаться специальных мер предосторожности для пациентов с нарушениями функции печени. Любое ухудшение функции печени у этих больных является показанием для прекращения лечения.

Если уровень АСТ в сыворотке крови вырастет более чем в три раза или повысится уровень билирубина, прием препарата необходимо прекратить.

Следует соблюдать осторожность, назначая Изониазид пациентам, которые страдают сахарным диабетом, хроническим алкоголизмом, при тяжелых нарушениях функций печени или почек, у пациентов, которые принимают другие потенциально гепатотоксичные препараты.

Риск изониазидиндуцированной гепатотоксичности растет у пациентов в возрасте от 35 лет, особенно женского пола, у лиц с медленной инактивацией препарата, у ВИЧ-инфицированных, пациентов с недостаточным питанием, у пациентов с нейропатией. При появлении первых симптомов гепатита (ощущение недомогания, утомляемость, тошнота, отсутствие аппетита) лечение следует немедленно прекратить.

Изониазид не следует назначать лицам с серьезными побочными реакциями на лекарственные средства, включая медикаментиндуцированные заболевания печени. Не рекомендуется прием препарата в дозе свыше 10 мг/кг в период беременности, легочно- сердечной недостаточности III степени, артериальной гипертензии II - III степени, ишемической болезни сердца, заболеваниях нервной системы, бронхиальной астме, псориазе, экземе в фазе обострения, гипотиреозе.

Не следует назначать изониазид при эпилепсии, склонности к судорожным припадкам. Изониазид с осторожностью назначают пациентам с психозами в анамнезе. У больных сахарным диабетом возможен позитивный результат глюкозурического теста. Пациентам, у которых есть риск развития нейропатии или пиридоксиновой недостаточности (больные диабетом, хроническим алкоголизмом, пациенты с гипотрофией, с терминальной стадией почечной недостаточности, беременные, ВИЧ-инфицированные) следует назначать пиридоксин.

Изониазид не следует принимать во время приема пищи. Исследования показали, что биодоступность изониазида значительно снижается, когда его принимают вместе с едой. Во время лечения следует избегать употребления алкогольных напитков.

Дети

Применяют детям в возрасте от 2 лет.

В состав препарата входят метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидрокси-

бензоат, которые при пероральном применении могут вызвать аллергические реакции замедленного типа.

Изониазид, сироп содержит сорбит, поэтому пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы не следует принимать этот препарат. Он также может оказывать незначительный слабительный эффект.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными механизмами

Нет данных о том, что изониазид может влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами. Водителям и операторам сложных механизмов следует учитывать вероятность развития побочных эффектов со стороны нервной системы, которые могут повлиять на способность концентрировать внимание и скорость реакции.

Передозировка

Симптомы: тошнота, рвота, головокружение, судороги, нечеткость зрения, зрительные галлюцинации, вялость, дизартрия, дезориентация, невыразительная речь, ступор, гиперрефлексия, периферическая полинейропатия, нарушение функции печени, метаболический ацидоз, гипергликемия, глюкозурия, кетонурия, судороги (через 1-3 часа после применения препарата), кома. Со временем может развиться респираторный дистресс- синдром. При лабораторных исследованиях типичным является наличие ацетона в моче; тяжелый метаболический ацидоз, гипергликемия.

Лечение:

- периферическая полинейропатия (витамины В6, В1 В12, АТФ, глутаминовая

кислота, никотинамид, массаж, физиотерапевтические процедуры)

- судороги (внутримышечно витамин В6 - 200-250 мг, внутривенно 40 %

раствор декстрозы - 20 мл, внутримышечно 25 % раствор магния сульфата –

10 мл, диазепам)

- нарушения функции печени (метионин, липамид, АТФ, витамин В12).

Форма выпуска и упаковка

Сироп 100мг/5 мл, 200 мл

По 200 мл во флаконы полимерные, закупоренные крышками полимерными или алюминиевыми с прокладками уплотняющими.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона для потребительской тары.

Возможно дополнительное вложение в пачку мерного устройства.

Условия хранения

Хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 30°С.

Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

2 года

После первого вскрытия флакона хранить в сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 30°С в течении 30 дней.

Не применять по истечении срока годности указанного на упаковке.