Фармакологические свойства

Фармакокинетика Клопидогрел быстро всасывается после однократного и повторного перорального приема доз по 75 мг в день. Однако концентрация исходного соединения в плазме очень низкая, и уже через 2 часа после приема не достигает предела измерения (0,00025 мг/л). Всасывание составляет не менее 50%. Клопидогрел подвергается интенсивному метаболизму в печени. Его основной (неактивный) метаболит, является производным карбоновой кислоты и составляет около 85% циркулирующего в плазме соединения. Максимальная концентрация этого метаболита в плазме (около 2,2-2,5 нг/мл после применения повторных пероральных доз по 75 мг) наблюдается приблизительно через 45 мин после приема. Клопидогрел является предшественником действующего вещества. Его активный метаболит, производный тиола, образуется путем окисления клопидогреля до 2-оксо-клопидогреля с последующим гидролизом. Окислительный этап регулируется в первую очередь изоферментами 2В6 и 3А4 цитохрома Р450, и в меньшей степени - 1А1, 1А2 и 1С19. Активный, тиольный метаболит быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, подавляя, таким образом, агрегацию тромбоцитов. Этот метаболит в плазме крови не обнаруживается. Кинетика основного метаболита показывает линейную зависимость (повышение концентрации в плазме в зависимости от доз) в пределах доз от 50 до 150 мг клопидогреля. Клопидогрел и основной циркулирующий метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (соответственно 98% и 94%). После приема пероральной дозы около 50% препарата выделяется с мочой и приблизительно 46% с калом в течение 120 часов после приема. Период полувыведения основного циркулирующего метаболита составляет 8 часов после однократного и многократного приема. Концентрации основного циркулирующего метаболита в плазме при повторном приеме 75 мг клопидогреля в сутки являются более низкими при тяжелых заболеваниях почек (клиренс креатинина 5 - 15 мл/мин) по сравнению с пациентами с умеренным снижением функции почек (клиренс креатинина 30 - 60 мл/мин). Фармакодинамика Лодигрел селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (AДФ) с его рецепторами на тромбоцитах и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса гликопротеинов GPIIb/IIIa, ингибируя таким образом агрегацию тромбоцитов. Для ингибирования тромбоцитов необходима биотрансформация клопидогреля. Лодигрел также ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, путем блокады повышения активности тромбоцитов освобожденным АДФ. Лодигрел действует путем необратимого изменения АДФ- рецептора на тромбоцитах. Тромбоциты, вступившие во взаимодействие с Лодигрелем, повреждены в течение всего срока их жизни. Восстановление функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Повторно принятые дозы по 75 мг в сутки вызывают значительное подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, с первого дня применения. Ингибирующий эффект усиливается прогрессивно, равновесное состояние достигается через 3 - 7 дней. При этом средний уровень торможения под действием дневной дозы в 75 мг составляет от 40 до 60%. После прекращения лечения агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню, в среднем в течение 5 дней. Лодигрел приводит к статистически достоверному снижению частоты новых ишемических нарушений (инфаркт миокарда, ишемический инсульт, внезапная смерть) по сравнению с ацетилсалициловой кислотой.

Показания к применению

Лодигрел показан для профилактики атеротромботических нарушений у взрослых: инфаркт миокарда (от нескольких дней до менее 35 дней), ишемический инсульт (от 7 дней до 6 месяцев от возникновения), диагностированное заболевание периферических артерий синдром острой коронарной недостаточности: 1) синдром острой коронарной недостаточности без повышения сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе пациенты с чрезкожным коронарным размещением стента, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой 2) острый инфаркт миокарда с повышением сегмента ST, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой у пациентов, получающих консервативное лечение, у которых может идти речь о применении тромболитической терапии - профилактика атеротромботических и тромбоэмболических эпизодов при фибрилляции предсердий. У взрослых больных с фибрилляцией предсердий, имеющих по крайней мере один фактор сосудистого риска, которым нельзя назначать лечение антагонистами витамина К (АВК), с низким риском кровотечений клопидогрел показан в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК) с целью профилактики атеротромботических и тромбоэмболических эпизодов, включая инсульт.

Способы применения

Препарат применяется строго по назначению врача! Взрослые и пожилые: Лодигрел следует принимать по 75 мг один раз в сутки вне зависимости от приема пищи. Пациенты с синдромом острой коронарной недостаточности: Синдром острой коронарной недостаточности без повышения сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q): лечение должно быть начато с однократной вводной дозы 300 мг, а затем продолжено дозой 75 мг один раз в сутки в комбинации с ацетилсалициловой кислотой. Поскольку более высокие дозы ацетилсалициловой кислоты сопряжены с повышенным риском кровотечения, не рекомендуется превышать дозу ацетилсалициловой кислоты 100 мг. Продолжительность курса лечения устанавливается индивидуально. В среднем курс лечения составляет 12 месяцев, а максимальная клиническая польза наблюдается через 3 месяца. Острый инфаркт миокарда с повышением сегмента ST: Лодигрел следует применять по 75 мг один раз в сутки, лечение следует начинать с вводной дозы в комбинации с ацетилсалициловой кислотой и с другими тромболитиками или без них. Пациентам старше 75 лет лечение Лодигрелем следует начинать без вводной дозы. Комбинированную терапию начинают как можно раньше от появления симптомов и продолжают в среднем в течение 4-х недель. Пациентам с фибрилляцией предсердий Лодигрел следует назначать в дозе 75мг один раз в день, параллельно следует начать лечение АСК в дозе 75-100мг в день и продолжать его в сочетании с Лодигрелем . При пропущенной дозе: - если прошло менее 12 часов после обычного времени приёма: следует немедленно принять пропущенную дозу, а следующую дозу принять в обычное время - если прошло более 12 часов: следует принять следующую дозу в обычное запланированное время, нельзя удваивать дозу. Дети и подростки: Опыт по применению препарата у детей не имеется. Нарушение функции почек: Опыт применения у пациентов с нарушением функции почек ограничен. Нарушение функции печени: Опыт применения препарата у пациентов с умеренным нарушением функции печени, склонных к развитию геморрагического диатеза, ограничен.

Побочные действия

Часто (>1/100 - < 1/10) - кровотечения (желудочно-кишечные, носовые, в месте инъекции), гематома - боли в животе, диарея, диспепсия Нечасто (>1/1 000 - < 1/100) - головная боль, парестезия, головокружение, внутричерепное кровоизлияние (описаны случаи со смертельным исходом) - кровоизлияние в глаз (конъюнктиву, сетчатку) - рвота, тошнота, запор, метеоризм, гастрит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки - кровоизлияния в кожу (пурпура) - гематурия - сыпь, зуд, -нейтропения, удлинение времени кровотечения, тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия Редко (>1/10 000 - < 1/1000) - нейтропения, в том числе тяжелая - системное головокружение (вертиго) - забрюшинное кровотечение Очень редко (?10000) - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, гранулоцитопения, тяжелая тромбоцитопения, анемия - сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции - галлюцинации, спутанность сознания - расстройства вкусовых ощущений - массивные кровотечения желудочно-кишечные и ретроперитонеальные (со смертельным исходом); кровотечения респираторного тракта (кровохаркание, легочное кровотечение), кровотечения из операционной раны; - гемартроз - миалгия, артрит, артралгия - васкулит, гипотензия - бронхоспазм, интерстициальный пневмонит - стоматит, панкреатит, колит (в том числе язвенный или лимфоцитарный колит) - острая печеночная недостаточность, гепатит, нарушение функциональных проб печени - буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема), ангионевротический отек, эритематозная сыпь, крапивница, экзема и плоский лишай - гломерулонефрит, увеличение креатинина крови - повышение температуры тела.

Противопоказания

- повышенная чувствительность к активному веществу или любому из компонентам препарата - тяжелое нарушение функции печени - острое патологическое кровотечение, в том числе, кровотечение при язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, язвах пищевода или внутричерепное кровоизлияние - беременность и период лактации

Лекарственные взаимодействия

Пероральные антикоагулянты. Одновременное применение Лодигрела с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усиливать интенсивность кровотечений. Несмотря на то, что применение Лодигрела в дозе 75 мг/день не изменяло ни фармакокинетики S-варфарина, ни значения международного нормализированного отношения МНО (INR) у больных, получающих длительное лечение варфарином, совместное применение Лодигрела и варфарина повышает риск кровотечения в связи с незвисимыми эффектами обоих препратов на гомеостаз. Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа Лодигрел следует применять с осторожностью у пациентов, подверженных повышенному риску кровотечения, связанному с травмой, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, в случае одновременного приема ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа. Ацетилсалициловая кислота (АСК) АСК не изменяет ингибирующего эффекта Лодигрел на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но Лодигрел усиливает действие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Однако, одновременное применение 500 мг АСК 2 раза в сутки не вызывало достоверного увеличения времени кровотечения, вследствие приема Лодигрела. Фармакодинамическое взаимодействие между Лодигрел и АСК возможно, и оно ведет к повышению риска кровотечения. Поэтому одновременное применение этих препаратов требует осторожности. Однако, имеются данные о безопасном применении Лодигрел и АСК до одного года. Гепарин Применение Лодигрела не требует коррекции дозы гепарина и не изменяет действия гепарина на свертывание крови. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующего действия Лодигрела на агрегацию тромбоцитов. Фармакодинамическое взаимодействие между Лодигрелом и гепарином возможно, и оно ведет к повышению риска кровотечения. Поэтому одновременное применение этих препаратов требует осторожности. Тромболитики Безопасность одновременного применения Лодигрела, специфических фибринных или нефибринных тромболитических средств и гепарина была исследована у пациентов с недавно перенесенным инфарктом миокарда. Частота клинически значительного кровотечения была аналогична той, что наблюдалась в случае совместного применения тромболитических средств и гепарина с АСК. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС) Совместное применение Лодигрела и напроксена увеличивало количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Назначение НПВС, в том числе ингибиторов ЦОГ-2, с Лодигрелом требует осторожности. Омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбамазепин и хлорамфеникол и другие препараты, подавляющие CYP2С19: совместное применение с Лодигрелом приводит к снижению лекарственных концентраций активного метаболита Лодигрела и уменьшению его клинической эффективности в связи с подавлением фермент CYP2С19, с помощью которого Лодигрел метаболизируется до своего активного метаболита. Следует избегать одновременного применения Лодигрела с данными препаратами. Ингибиторы протоновой помпы: возможно взаимодействие между Лодигрелом и всеми препаратами этого класса, несмотря на факт различия в подавлении CYP2С19 внутри класса ингибиторов протоновой помпы. Следовательно, следует избегать одновременного применения ингибиторов протоновой помпы, если это не абсолютно необходимо. Доказательств того, что другие лекарственные средства, понижающие кислотность в желудке, такие как блокаторы Н2 и антациды влияют на антитромбоцитарную активность Лодигрела - нет. Омепразол в дозе 80 мг один раз в день, принимаемый либо одновременно с Лодигрелом, либо в течение 12 часов между приёмами, понижал экспозицию активного метаболита на 45% (насыщающая доза) и на 40% (поддерживающая доза). Это уменьшение было связано с 39% (насыщающая доза) и 21% (поддерживающая доза) понижением торможения агрегации тромбоцитов. Ожидается аналогичное взаимодействие эзомепразола с клопидогрелем. На основании клинических и обсервационных исследований, имеются противоречивые данные о клинической значимости таких фармакокинетических / фармакодинамических (PK/PD) взаимодействий с точки зрения развития серьёзных кардиоваскулярных эпизодов. Как мера предосторожности совместное применение омепразола или эзомепразола с клопидогрелем не рекомендуется. Отсутствуют данные о влиянии других медицинских препаратов, понижающих кислотность желудка, например, блокаторов рецепторов Н2 (за исключением циметидина, котоый является блокатором СYР2С19), или антацидов на антитромбоцитарный эффект Лодигрела. Цитохромы Р450 2С19 (СYР2С19) Фармакогенетика: у медленных метаболизаторов СYР2С19 в обычно рекомендуемых дозах клопидогрела образуется меньшее количество его активного метаболита с меньшим эффектом на функцию тромбоцитов. Существуют тесты для определения СYР2С19-генотипа пациента. Так как клопидогрел превращается в активный метаболит отчасти с помощью цитохрома СYР2С19, то можно ожидать, что применение медицинских препратов, которые ингибируют активность этого фермента, понизит уровень активного метаболита клопидогрела. Клиническая значимость такого взаимодействия полностью неизучена. В качестве меры предосторожности, совместное применение клопидогрела с сильными или умеренными ингибиторами СYР2С19 не рекомендуется. Фенобарбитал, циметидин и эстрогены: совместное применение не оказало существенного влияния на фармакодинамическую активность Лодигрела. Другие формы комбинированной терапии Не было обнаружено клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении Лодигрела совместно с атенололом и нифедипином, или с обоими препаратами. Кроме того, фармакодинамическая активность Лодигрела существенно не изменялась при одновременном применении с фенобарбиталом, циметидином или эстрогенами. Фармакокинетические свойства дигоксина или теофиллина не изменяются при одновременном применении с Лодигрелом. Исследование печеночных микросом человека показало,что карбоксильный метаболит клопидогреля может ингибировать активность цитохрома Р450 2C9. В результате этого уровень некоторых лекарственных средств, как например фенитоина и толбутамида, и тех НПВС, метаболизм которых происходит с помощью этого энзима, может быть повышен в плазме, так как они метаболизируют посредством CYP 2C9. Фенитоин и толбутамид могут с безопасностью применяться совместно с Лодигрелом . За исключением специальной информации о лекарственной несовместимости, приведенной выше, исследования по взаимодействию Лодигрела и некоторых лекарственных средств, обычно применяемых у пациентов с атеротромботическими нарушениями, не проводились. Однако, пациенты, участвовавшие в клинических исследованиях клопидогреля, получали одновременно с ним различные препараты, включая диуретики, блокаторы ?-рецепторов, ингибиторы АСЕ, антагонисты кальциевых каналов, препараты, снижающие уровень холестерина в крови, коронарные вазодиляторы, антидиабетические препараты (в том числе инсулин), антиэпилептические средства, гормонозаместительную терапию и антагонисты GPIIb/IIIa, без признаков клинических значимых побочных взаимодействий.

Особые указания

В связи с риском кровотечения и гематологических побочных эффектов, необходимо немедленно провести анализ крови, в случае появления во время лечения указывающих на это клинических симптомов. Как и другие антитромбоцитарные препараты, Лодигрел следует применять с осторожностью у пациентов, подверженных повышенному риску кровотечения, связанному с травмой, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также в случае комбинирования клопидогреля с АСК, НПВС, в том числе ингибиторами ЦОГ-2, гепарином, или ингибиторами гликопротеина IIb/IIIа. Необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациентов на присутствие признаков кровотечения, включая скрытые кровотечения, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных процедур на сердце или хирургического вмешательства. В случае хирургических вмешательств, если антиагрегантное действие нежелательно, прием Лодигрела следует прекратить за 7 дней до операции. Лодигрел удлиняет время кровотечения и должен применяться с осторожностью у пациентов с риском возникновения кровотечений (особенно желудочно-кишечных и внутриглазных). Пациентов следует предупредить о том, что поскольку остановка кровотечения, возникающего на фоне применения Лодигрела (в комбинации с АСК или без нее) требует больше времени, они должны сообщать врачу о каждом случае необычного (с точки зрения места и/или продолжительности) кровотечения. Пациенты также должны информировать врача и стоматолога о приеме препарата, если им предстоят оперативные вмешательства или если врач назначает новое для пациента лекарственное средство. После приема Лодигрела, иногда непродолжительного, очень редко отмечались случаи возникновения тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП). Они характеризуются тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопряженными с неврологическими нарушениями, нарушением функции почек или гипертермией. ТТП является состоянием, требующим немедленного вмешательства, включая плазмофорез. В связи с отсутствием данных, Лодигрел не рекомендуется назначать на протяжении первых 7 дней после острого ишемического инсульта. У пациентов с нарушением функции почек препарат следует назначать с осторожностью. Лодигрел следует назначать с осторожностью у пациентов с умеренными нарушениями функции печени, у которых возможно возникновение геморрагического диатеза, поскольку опыт применения препарата у таких пациентов ограничен. Препарат содержит гидрогенизированное касторовое масло, которое может вызвать расстройство желудка и диарею. Беременность и лактация Препарат не рекомендуется применять при беременности и в период лактации. Особенности влияния на способность управления транспортными средствами и работой с особо опасными механизмами Препарат следует применять с осторожностью при выполнении работ, связанных с особо опасными механизмами и управлении автотранспортом.

Передозировка

Симптомы - удлинение времени кровотечения с последующими осложнениями кровотечения. Лечение: нет специфического антидота фармакологической активности клопидогреля. Переливание тромбоцитов может устранить действие клопидогреля, при необходимости быстрого сокращения удлинившегося времени кровотечения.

Форма выпуска и упаковка

По 7 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из комбинированной пленки «cold» полиамид/фольга алюминиевая/поливинилхлорид/фольга алюминиевая. По 2 или 4 контурных ячейковых упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 oС Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

5 лет Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту