Фармакологические свойства

Фармакодинамика. Новагра – пероральный препарат, который применяется для лечения нарушений эрекции у мужчин. Препарат представляет собой цитратну соль силденафила, селективный ингибитор циклической русла системное сосудистое(цГМФ)специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЕ5).

Новигра не имеет непосредственного релаксирующего влияния на изолированные кавернозные тела человека, однако значительно повышает релаксирующий эффект закиси азота (NO) путем угнетения ФДЕ5, которая ответственна за расщепление цГМФ в кавернозных телах. При активации метаболического пути NO/цГМФ, что происходит при сексуальной стимуляции, угнетение ФДЕ5 силденафилом приводит к повышению концентрации цГМФ в кавернозных телах. Итак, для того, чтобы Новигра оказывала свое положительное фармакологическое действие, необходимо сексуальное возбуждение.

Исследования in vitro продемонстрировали, что силденафил является селективным относительно ФДЕ5. Его влияние на ФДЕ5 сильнее, чем других известных фосфодиестераз (в десять раз сильнее, чем ФДЕ6, в 80 раз – чем ФДЕ1, в 700 раз – чем ФДЕ2, ФДЕЗ, ФДЕ4, ФДЕ7 – ФДЕ11). В частности, сильденафил имеет в 400 раз лучшую селективность относительно ФДЕ5, чем ФДЕЗ, цГМФспецифичної изоформы фосфодиэстеразы, которая участвует в процессах регуляции сердечных сокращений.

У здоровых добровольцев при разовом приеме силденафила 100 мг препарат не вызывал клинически значимых изменений ЭКГ. Применение силденафила приводило к легкому или умеренному снижению артериального давления, которое в большинстве случаев не влияло на клинический эффект. Среднее максимальное снижение систолического артериального давления в положении на спине после приема перорально 100 мг составляло 8,4 мм рт. ст. Соответствующее изменение диастолического артериального давления в положении на спине составляло 5,5 мм рт. ст. Такие снижения артериального давления объясняются сосудорасширяющим эффектом силденафила, который, возможно, обусловлено повышенными концентрациями цГМФ в гладких мышцах сосудов. Больше, чем обычно, артериальное давление снижалось у пациентов, которые одновременно принимали нитраты.

Всасывания. Силденафил быстро всасывается после приема внутрь с абсолютной биодоступностью приблизительно 40 % (25 – 63 %). Силденафил подавляет ФДЕ5 фермент in vitro до 50 % при концентрации 3,5 нм. Средняя концентрация в плазме после применения силденафила в дозе 100 мг – почти 18 ng/mL или 38 nM. Максимальные концентрации, которые наблюдались в плазме крови, регистрировались через 30 - 120 мин (в среднем 60 мин) после перорального приема натощак. В случаях, когда препарат принимают вместе с очень жирной пищей, скорость всасывания уменьшается и задержка максимального времени равна, в среднем, 60 мин, а уменьшение максимальной концентрации - в среднем 29 %.

Распределение. Средний объем распределения силденафила в равновесном состоянии (Vss) равняется 105 л, что свидетельствует о его проникновении в ткани. Как силденафил, так и его главный циркулирующий N-дисметиловий метаболит, приблизительно на 96 % связанный с белками плазмы. Связывание с белками не зависит от общих концентраций препарата.

У здоровых добровольцев, которые получали силденафил (однократно в дозе 100 мг), через 90 мин после приема препарата в эякуляте было зарегистрировано менее 0,0002 % вещества (в среднем 188 нг) от принятой дозы.

Метаболизм. Силденафил метаболизируется, главным образом, изоферментами печени, локализованными в микросомах, СУРЗА4 (основной путь) и CYP2C9 (второстепенный путь). Главный циркулирующий метаболит образовывается вследствие N-диметиляции силденафила. Этот метаболит характеризуется селективностью к ФДЕ5, подобен силденафилу, но его активность относительно ФДЕ5 in vitro составляет приблизительно 50 % от селективности исходного препарата. Концентрации этого метаболита в плазме составляют примерно 40 % соответствующих концентраций сильденафила. N-дисметиловий метаболит метаболизируется и дальше, его конечный время полужизни равняется приблизительно 4 часа.

Вывод. Общий клиренс силденафила составляет 41 л/ч с конечным сроком полужизни 3-5 час. При пероральном применении силденафил экскретируется в виде метаболитов, главным образом с калом (приблизительно 80% принятой дозы) и в меньшей степени – с мочой (приблизительно 13 % принятой дозы).

Фармакокинетика у пациентов специальных групп.

Пациенты пожилого возраста. Здоровые добровольцы пожилого возраста (65 лет и более) имели сниженные показатели клиренса силденафила, а концентрации силденафила и его N-дисметилового метаболита были приблизительно на 40 % больше, чем у здоровых молодых добровольцев (18 - 45 лет). Анализ большого количества исследований показал, что возраст не имеет клинически важного значения для частоты побочных явлений.

Пациенты с недостаточностью функции почек. У добровольцев с легкой и умеренной (клиренс креатинина составляет 30 - 80 мл/мин) недостаточностью функции почек фармакокинетика силденафила не изменялась после приема внутрь разовой дозы препарата 50 мг. У добровольцев с тяжелой недостаточностью функции почек (клиренс креатинина

Пациенты с недостаточностью функции печени. У добровольцев с легким и умеренным циррозом печени (Чайлд-П'юд А и В) клиренс силденафила уменьшался, что было причиной увеличения AUC (84 %) и максимальной концентрации (47 %), по сравнению со здоровыми добровольцами такого же возраста. Фармакокинетика силденафила у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалась.

Данные доклинических исследований, которые базировались на общепринятых исследованиях безопасности, токсичности доз, которые повторяются, генотоксичности, канцерогенности и токсического влияния на репродукцию, не показали особого риска для человека.

Показания

Нарушения эрекции, что определяются как неспособность достичь и поддержать эрекцию полового члена, необходимую для успешного полового акта.

Противопоказания

Применение силденафила противопоказано пациентам с известной гиперчувствительностью к любому компоненту препарата. Поскольку силденафил усиливал гипотензивное действие нитратов, его совместное назначение с донорами оксида азота (такими как амилнитрити) или нитратами в любой форме противопоказано.

Препараты для лечения нарушений эрекции, включая силденафил, не должны применяться пациентами, для которых сексуальная активность нежелательна (например пациенты с тяжелыми формами сердечно-сосудистых заболеваний, такими как нестабильная стенокардия или тяжелая сердечная недостаточность).

Применение Новигри противопоказано пациентам, которые потеряли зрение на одном глазу вследствие неартериальної передней ишеимичної оптической нейропатии (независимо от того, произошло это через предварительный прием ингибитора ФDE5 или нет.

Препарат также противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени, с артериальной гипотензией (артериальное давление ниже 90/50 мм рт. ст.), с недавно перенесенным инсультом или инфарктом миокарда и известными наследственными дегенеративными заболеваниями сетчатки (пигментный ретинит).

Способ применения и дозы

Таблетки предназначены для перорального приема.

Применение взрослыми. Рекомендуемая доза взрослым (мужчинам старше 18 лет) составляет 50 мг. Дозу принимают при необходимости примерно за час до сексуальных действий. Учитывая эффективность и переносимость, дозу можно увеличить до 100 мг или уменьшить до 25 мг. Максимальная рекомендованная доза – 100 мг. Максимальная рекомендуемая частота применения - один раз в сутки. Активность силденафила может проявляться через больший срок при приеме с пищей по сравнению с приемом натощак.

Применение пациентами с нарушениями функции почек. Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина составляет 30 - 80 мл/мин) режим дозирования не изменяется. Поскольку у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) клиренс силденафила снижен, применение препарата нужно начинать с дозы 25 мг.

Применение пациентами с нарушениями функции печени. Поскольку у пациентов с печеночной недостаточностью клиренс силденафила понижен, например при циррозе, применение препарата нужно начинать с дозы 25 мг.

Применение пациентами пожилого возраста. Для пациентов пожилого возраста изменение дозирования не требуется.

Для того, чтобы силденафил начал действовать, необходимо сексуальное возбуждение.

Побочные реакции

Побочные явления были транзиторными, легкими и умеренными. Во время исследований частота и тяжесть повышались при повышении дозы.

Со стороны нервной системы - головная боль, головокружение, атаксия, невралгия, нейропатия, парестезия, тремор, нарушение сна, бессонница, снижение рефлексов, повышение чувствительности, гипестезия, дисфазия, астения;

со стороны сердечно-сосудистой системы – стенокардия, атриовентрикулярная блокада, синкопе, тахикардия, ощущение сердцебиения, артериальная гипотензия, постуральная гипотензия, ишемия миокарда, тромбоз церебральных сосудов, сердечная недостаточность, нарушения электрокардиограммы;

со стороны желудочно-кишечного тракта – диспепсия, рвота, глоссит, колит, гастрит, гастроэнтероколит, эзофагит, стоматит, диарея, сухость во рту, гингивит, нарушения функции печени, геморроидальное кровотечение;

со стороны дыхательной системы: ларингит, фарингит, синусит, бронхит, продуктивный кашель, боль в грудной клетке, ринит;

со стороны костно-мышечной системы: артриты, артрозы, миалгия, разрыв сухожилия, тендосиновиити, синовииты, боли в костях, миастения;

со стороны системы крови: анемия, лейкопения, носовые кровотечения;

со стороны нарушения обмена: нарушения обмена углеводов, гипергликемия, гипогликемия, гиперурикемия;

со стороны органа зрения: затуманивание зрения, повышенная чувствительность к свету, хроматопсия, мидриаз, конъюктивиты, боль в глазах, ощущение сухости в глазах;

со стороны иммунной системы: аллергические реакции – анафилактический шок, ангионевротический отек, кожные высыпания (крапивница, дерматит, эксфолиативный эпидермальный некроз); лихорадка;

со стороны репродуктивной системы: пролонгированная эрекция и/или приапизм;

со стороны мочевыделительной системы: инфекция мочевыводящих путей; цистит, никтурия, учащение мочеиспускания, задержка мочи.

Передозировка

В исследованиях на здоровых добровольцах при однократном приеме препарата в дозах до 800 мг негативные явления были подобны таковым при приеме Новигри в самых низких дозах, но встречались чаще. В случае передозировки проводят стандартное симптоматическое лечение. Применение диализа не увеличивает клиренс силденафила, поскольку последний активно связывается с белками плазмы и не выводится с мочой.

Применение в период беременности или кормления грудью

Препарат не применяют женщинам.

Дети

Не применять у детей в возрасте до 18 лет.

Особенности применения

Для диагностики нарушений эрекции, определения их возможных причин и выбора адекватного лечения необходимо собрать полный медицинский анамнез и провести тщательное физическое обследование пациента. Сексуальная активность представляет определенный риск при наличии заболеваний сердечно-сосудистой системы. Поэтому перед началом лечения по поводу нарушений эрекции необходимо кардиологическое обследование больного.

После широкого применения препарата в практике поступили сообщения о серьезных нарушениях со стороны сердечно-сосудистой системы, которые включали стенокардию, инфаркт миокарда, внезапную коронарную смерть, желудочковые аритмии, геморрагический инсульт, проходящие ишемию, артериальную гипер - или гипотензию. Указанные случаи преимущественно развивались во время или сразу после сексуальной активности. У большинства пациентов (но не у всех) были имеющиеся факторы риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Препараты, предназначенные для лечения нарушения эрекции, с осторожностью применяют у больных с анатомической деформацией полового члена, например при ангуляции, кавернозном фиброзе (болезнь Пейрони) и у лиц с заболеваниями, которые способствуют развития приапизма (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома или лейкоз). Сведений о безопасности применения Новигри при пептической язве и геморрагическом диатезе не существует, поэтому больным с такой патологией назначают с осторожностью.

У небольшого количества больных с наследственным пигментным ретинитом отмечены наследственные нарушения фосфодиестераз сетчатки. Сведения о безопасности применения Новигри у больных с пигментным ретинитом отсутствуют, поэтому препарат у них следует применять с осторожностью.

Препараты, предназначенные для лечения нарушений эрекции, не следует назначать мужчинам, для которых сексуальная активность нежелательна.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами

Поскольку во время клинических исследований силденафила наблюдались головокружение и нарушение зрения, не следует управлять транспортом и работать с потенциально опасными механизмами до выяснения индивидуальной реакции на препарат.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Применение пациентами, которые получают другие лекарства.

За исключением ритонавира, одновременное назначение которого с силденафилом не рекомендуется, для больных, принимающих сопутствующее лечение ингибиторами СУРЗА4, предполагается начальная доза силденафила 25 мг.

Влияние других препаратов на силденафил. Исследования in vitro: метаболизм силденафила опосредуется главным образом цитохромом Р-450 (CYP), а именно его изоформами ЗА4 (основной путь) и 2С9 (второстепенный путь). Следовательно, ингибиторы этих изоферментов могут уменьшить выведение силденафила.

Исследования in vivo: фармакокинетический анализ результатов клинического исследования в отдельных группах пациентов продемонстрировал уменьшение клиренса силденафила при одновременном применении его с ингибиторами CYP ЗА4 (такими как кетоконазол, эритромицин, циметидин).

Циметидин (800 мг), неспецифический ингибитор CYP, при одновременном приеме у здоровых добровольцев вызывает увеличение концентрации силденафила в плазме на 56 %. Хотя частота нежелательных явлений при одновременном приеме с ингибиторами CYP ЗА4 у этих пациентов не возрастала, начальная доза силденафила должна составлять 25 мг.

Когда назначали разовую дозу 100 мг Новигри с эритромицином, специфическим ингибитором CYP ЗА4 (500 мг дважды в сутки, 5 дней), системная доза силденафила (AUC) увеличивалась на 182 %. Одновременный прием ингибитора ВИЧ-протеазы саквинавира (1200 мг трижды в сутки), который также является ингибитором CYP ЗА4, приводило к увеличению максимальной концентрации силденафила на 140 %, AUC - на 210 %.

Новигра не влияла на фармакокинетику сиквинавиру. Сильные ингибиторы CYP ЗА4, такие как кетоконазол и итраконазол, могут проявлять более выразительные эффекты. Одновременный прием ингибитора ВИЧ-протеазы ритонавира, который является высокоспецифичным ингибитором Р-450, на стадии равновесных концентраций (500 мг дважды в сутки) с силденафилом (100 мг однократно) приводит к 300 % увеличению (в 4 раза) максимальной концентрации силденафила и 1000 % увеличению (в 11 раз) AUC силденафила в плазме крови. Через 24 часа концентрации силденафила в плазме были приблизительно 200 нг/мл, в то время как при применении силденафила отдельно эти концентрации составляли 5 нг/мл. Это связано с ритонавирзумовленими эффектами на изоферменты Р-450.

Силденафил не влияет на фармакокинетику ритонавира. Основываясь на этих результатах, одновременное назначение силденафила и ритонавира не рекомендуется и ни в коем случае доза силденафила не должна превышать 25 мг в течение 48 час.

Грейпфрутовый сок является слабым ингибитором CYP 3A4, влияет на метаболизм в стенке кишечника и может привести к небольшому повышению уровня силденафила в плазме. Разовый прием антацида (гидроксид магния/гидроксид алюминия) не влиял на биодоступность силденафила.

Специфические исследования по изучению взаимодействия между всеми медицинскими препаратами не проводились. По данным популяционного фармакокинетического анализа, ингибиторы CYP2C9 (такие как толбутамид, варфарин), ингибиторы CYP2D6 (такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты), тиазид и родственные диуретики, петлевые и калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы кальциевых каналов, антагонисты бета-адренорецепторов или стимуляторы метаболизма CYP450 (такие как рифампицин, барбитураты) не влияли на фармакокинетику силденафила.

У здоровых добровольцев не доказано влияние азитромицина (500 мг в сутки в течение 3 дней) на AUC, Cmax, Tmax, скорость выведения и период полужизни силденафила или его основных метаболитов. Безопасность и эффективность комбинации силденафила с другими средствами, предназначенными для лечения нарушений эрекции, не изучались. Следовательно, назначение таких комбинаций не рекомендуется. Одновременное назначение силденафила и ритонавира не рекомендуется.

Исследования in vitro на тромбоцитах человека свидетельствуют, что силденафил усиливает антиагрегантными свойства нитропруссида натрия. Информация относительно безопасности применения препарата Новигра пациентами с заболеваниями, которые сопровождаются кровотечением, или с активными язвами органов пищеварения, отсутствует. Поэтому назначение силденафила таким больным возможно только после тщательной оценки риска и пользы.

Влияние Новигри на другие препараты. Исследования in vitro: силденафил является слабым ингибитором изоформ цитохрома Р-450, а именно: 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и ЗА4 (IC50 > 150 mM). При применении его в рекомендуемых дозах Cmax силденафила в плазме достигает приблизительно 1 мМ, следовательно, маловероятно, что Новигра способен изменить выведение субстратов этих изоферментов.

Исследования in vivo: признаков существенного взаимодействия силденафила (50 мг) с толбутамидом (250 мг) или варфарином (40 мг), каждый из которых метаболизируется СУР2С9, не выявлено.

Силденафил (50 мг) не приводит к увеличению продолжительности кровотечения, вызванной ацетилсалициловой кислотой (150 мг).

Силденафил (50 мг) не усиливал гипотензивного эффекта алкоголя у здоровых добровольцев, которые имели максимальный уровень алкоголя в крови 0,08 % (80 мг/дл).

Не отмечено взаимодействия сильденафила (100 мг) и амлодипина у больных артериальной гипертензией. Среднее дополнительное снижение артериального давления было 8 mmHg систолического и 7 mmHg - диастолического.

Силденафил (100 мг) не изменяет равновесную фармакокинетику ингибиторов ВИЧ-протеаз, саквинару и ритонавира, которые являются ингибиторами CYP3A4.

Благодаря известным эффектам на пути обмена оксида азота/цГМФ силденафил усиливает гипотензивный эффект нитратов. Итак, применение силденафила в сочетании с нитратами или донорами оксида азота в любых формах противопоказано.

Когда α-блокатор доксазозин (4 мг) и силденафил (25 мг) применялись одновременно больным доброкачественной гиперплазией простаты, прослеживалось дополнительное снижение артериального давления на 7 mmHg систолического и 7 mmHg - диастолического. В течение первых 4 ч после приема вышеуказанных препаратов отмечались нечастые случаи постуральной гипотензии.

Одновременный прием Новигри и α-блокаторов может вызывать симптоматическую гипотензию у некоторых пациентов.

Анализ безопасности показал отсутствие различия в профиле побочных реакций у пациентов, принимающих силденафил отдельно и с антигипертензивными препаратами.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в сухом, защищенном от света и недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С.