Фармакологические свойства

ЗУЛЬБЕКС® представляет собой таблеткирабепразола натрия, покрытые кишечнорастворимой (устойчивой в желудке)оболочкой. Такая форма обусловлена неустойчивостью рабепразола в кислой среде.Поэтому всасывание рабепразола начинается в кишечнике. Ни пища, ни время приёмапрепарата не влияют на всасывание рабепразола натрия. Клинически значимыхвзаимодействий с пищей нет.

Всасывание быстрое; максимальные плазменныеконцентрации рабепразола достигаются примерно через 3,5 часа после приёма дозы20 мг. Максимальные плазменные концентрации рабепразола (Cmax) и площадь подкривой «концентрация-время» (AUC) имеют линейный характер в диапазоне доз от          10 мг до 40 мг. Абсолютнаябиодоступность перорально принятой дозы 20 мг (по сравнению с внутривенным введением) составляет примерно 52%, вбольшей степени за счёт пресистемного метаболизма.

Время полувыведения из плазмы составляетпримерно один час (от 0,7 до 1,5 часов), а общий клиренс – 283 ± 98 мл/мин.

С белками плазмы рабепразол связываетсяпримерно на 97%.

Метаболизм и выведение

Рабепразол натрия, как и другие представителикласса ингибиторов протонной помпы, метаболизируется в печени с участиемцитохрома P450 (CYP450).          Рабепразолнатрия метаболизируется изоферментами CYP450 (CYP2C19 и CYP3A4). Рабепразол вожидаемых плазменных концентрациях не подавляет и не стимулирует CYP3A4.

Основными метаболитами, обнаруживаемыми вплазме, являются тиоэфир (M1) и карбоксильная кислота (M6), а сульфоновый (M2),десметил-тиоэфир (M4) и коньюгат с меркаптуриновой кислотой (M5) определяются вменьших количествах. Только десметиловый метаболит (M3обладает малой антисекреторнойактивностью, но он не определяется в плазме.

После однократного перорального приёма 20 мгнеизменённый препарат в моче не обнаруживается. Примерно 90% принятой дозывыводится с мочой в форме двух метаболитов: коньюгата с меркаптуриновойкислотой (M5) и карбоксильной кислоты (M6), и ещё в форме двух неизвестныхметаболитов. Остальная часть введённого препарата выводится фекалиями.

Пол

С учётом поправок на рост и массу тела не  выявлено половых различий в фармакокинетическихпараметрах рабепразола в дозе  20 мг.

Нарушение функции почек

 Упациентов со стабильной конечной стадией почечной недостаточности, требующейгемодиализа (клиренс креатинина ≤ 5 мл/мин/1,73 м2) распределение рабепразолабыло очень сходным с распределением у здоровых добровольцев. AUC и Cmax у такихпациентов было примерно на 35% ниже соответствующих показателей у здоровыхдобровольцев. Среднее время полувыведения рабепразола составило 0,82 часову здоровых добровольцев, 0,95 часов у пациентов на фоне гемодиализа и 3,6 часа– после гемодиализа. Клиренс препарата у пациентов с заболеваниями почек,требующих поддерживающего гемодиализа, был примерно в два раза больше, чем уздоровых добровольцев.

Нарушение функции печени

После однократного введения 20 мг рабепразолапациентам с хроническими лёгкими или умеренными заболеваниями печени в два разаувеличилась AUC, и в 2-3 раза увеличилось время полувыведения рабепразола посравнению со здоровыми добровольцами. Однако после ежедневного приёма дозы в 20мг в течение 7 дней AUC увеличилась только в 1,5 раза, а Cmax – только в 1,2раза. Время полувыведения рабепразола у пациентов с заболеваниями печени составило12,3 часа по сравнению с 2,1 часа у здоровых добровольцев при клиническисопоставимом фармакодинамическом ответе  (контроль pH желудка).

Пожилые

У пожилых несколько уменьшено выведениерабепразола. После приёма в течение 7 дней рабепразола натрия в суточной дозе20 мг AUC увеличилась примерно в два раза, а Cmax возросла на 60% , t½ былоувеличено на 30% по сравнению со здоровыми молодыми добровольцами. Однакопризнаков накопления рабепразола не выявлено.

Полиморфизм CYP2C19

После приёма в течение 7 дней пероральной дозырабепразола 20 мг у людей с замедленным CYP2C19 -метаболизмом AUC и t½ былипримерно в 1,9 и 1,6 раз выше соответствующих параметров у лиц с активнымметаболизмом, в то время как Cmax увеличилась только на 40%. 

Фармакодинамика

ЗУЛЬБЕКС® принадлежит к классу антисекреторныхпрепаратов, замещённых бензимидазолов, которые подавляют желудочную секрецию путёмингибирования фермента H+/K+-АТФ-азы (протонной помпы). Эффект препаратазависит от дозы и приводит к подавлению базальной и стимулированной секреции солянойкислоты в желудке, независимо от стимулирующих факторов.  Будучи слабым основанием, ЗУЛЬБЕКС®  быстро всасывается во всех дозировках инакапливается в кислой среде париетальных клеток желудка. ЗУЛЬБЕКС®  конвертируется в сульфенамидную форму  путём протонизации и потом взаимодействует сдоступными молекулами цистеина протонной помпы.

После перорального приёма ЗУЛЬБЕКС®  в дозировке 20 мг антисекреторный эффектначинает развиваться в течение 1 часа, достигая максимума через 2-4 часа.Подавление базальной и стимулированной пищей секреции соляной кислоты в желудкечерез 23 часа после приёма первой дозы рабепразола натрия составляет 69% и 82%,соответственно, и длится до 48 часов. Ингибирующий эффект рабепразола натрия вотношении секреции соляной кислоты при приёме повторных доз несколькоувеличивается, достигая равновесного состояния через 3 дня. После отменыпрепарата секреторная активность желудка восстанавливается через 2-3 дня.

Влияние на сывороточный гастрин

При длительном приеме (до 43 месяцев) ЗУЛЬБЕКС®в дозе 10 мг или 20 мг один раз в сутки  уровнигастрина в сыворотке увеличиваются в первые 2 - 8 недель приёма, отражаяподавляющее действие на секрецию кислоты, а затем остаются стабильными припродолжении терапии. Показатели концентраций гастрина возвращались к исходнымзначениям обычно в течение 1-2 недель после отмены терапии.

Биопсийные образцы из антральной части и днажелудка, принимавших рабепразол на протяжении до 8 недель и 36 месяцев терапии,не выявили изменений в ECL-клеточном и гистологическом строении, степенигастрита, частоте развития атрофического гастрита, интестинальной метаплазииили распространённости инфицирования H. pylori.

Прочие эффекты

Системные эффекты рабепразола натрия вотношении ЦНС, сердечно-сосудистой и дыхательной систем на сегодняшний день невыявлены. Пероральный прием ЗУЛЬБЕКС®  вдозе 20 мг в течение 2 недель, не оказывает влияния на функцию щитовиднойжелезы, углеводный обмен или циркулирующие уровни паратгормона, кортизола,эстрогенов, тестостерона, пролактина, холецистокинина, секретина, глюкагона,фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютенизирующего гормона (ЛГ), ренина,альдостерона или соматотропного гормона.

ЗУЛЬБЕКС® не вступает в клинически значимые взаимодействия с амоксициллином и  не оказывает негативного влияния наплазменные концентрации амоксициллина или кларитромицина при одновременномприменении этих препаратов для эрадикации H. pylori из верхних отделовжелудочно-кишечного тракта.

Показания к применению

-   язвеннаяболезнь  желудка или двенадцатиперстнойкишки в стадии обострения

- гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь(ГЭРБ): эрозивный рефлюкс эзофагит, симптоматическое лечение ГЭРБ (т.е. НЭРБ –неэрозивная рефлюксная болезнь)

- синдром Золлингера-Элисона или другиесостояния, характеризующиеся

  патологической гиперсекрецией

- эрадикация Helicobacter pylori  у пациентов с язвенной болезнью желудка или

 хроническим гастритом в комбинации с антибактериальными препаратами

Способ применения и дозы 

Таблетки  ЗУЛЬБЕКС® необходимо поглатывать целиком; ихнельзя разжёвывать или разламывать.

Взрослые, пожилые

Язвенная болезнь желудка или 12-перстной кишкив стадии обострения: рекомендуемая доза ЗУЛЬБЕКС® составляет 20 мг один раз всутки, утром.

У большинства пациентов активная язва 12-перстнойкишки заживает в течение четырёх недель. Однако некоторым пациентам может потребоваться ещё 4 недели для полногозаживления язвы. Активная доброкачественная язва желудка у большинствапациентов заживает в течение шести недель. Однако у небольшого количествапациентов для полного заживления может потребоваться ещё шесть недель.

Эрозивно-язвенная или гастроэзофагеальнаярефлюксная болезнь (ГЭРБ): рекомендуемая доза ЗУЛЬБЕКС® для приёма внутрь приэтом состоянии составляет 20 мг один раз в сутки, на протяжении от четырёх довосьми недель.

Длительная терапия гастроэзофагеальнойрефлюксной болезни (поддерживающая терапия ГЭРБ): При длительной терапии можетприменяться поддерживающая доза ЗУЛЬБЕКС®  в дозе 20 мг или 10 мг один раз в сутки, взависимости от ответа пациента на лечение.

Симптоматическая терапия гастроэзофагеальнойрефлюксной болезни от умеренной до тяжёлой степени (симптоматическая ГЭРБ): 10мг один раз в сутки у пациентов без эзофагита. Если за 4 недели не удаётсядобиться контроля симптомов, необходимо провести дополнительное обследованиепациента. После улучшения состояния дальнейший контроль симптомов можно осуществлятьприёмом  10 мг один раз в сутки по требованию.

Синдром Золлингера-Эллисона или другиесостояния, характеризующиеся

патологической гиперсекрецией: рекомендуемаястартовая доза для взрослых составляет 60 мг один раз в сутки. Дозу можноувеличивать до 120 мг/в сутки в зависимости от индивидуальных потребностейпациента. Можно назначать суточную дозу до 100 мг с однократным режимом приёма.Доза 120 мг может потребовать кратного приёма, по 60 мг два раза в сутки.Терапия проводится до тех пор, пока существуют соответствующие клиническиепоказания.

Эрадикация H. pylori: Пациенты, инфицированныеH. pylori , должны пройти эрадикационную терапию. Рекомендуются следующиекомбинации препаратов курсом в 7 дней.

ЗУЛЬБЕКС®  в дозировке 20 мг два раза в сутки +кларитромицин 500 мг два раза в сутки и амоксициллин 1 г два раза в сутки.

Если схемы эрадикации требуют приёмапрепаратов один раз в сутки, таблетки ЗУЛЬБЕКС® необходимо принимать утром,перед завтраком; и хотя ни время суток, ни пища не влияют на активностьрабепразола натрия, такой режим приёма препарата способствует лучшейприверженности лечению.

Нарушения функции печени или почек

 Упациентов с заболеваниями печени или почек  коррекции дозы не требуется.

Побочные действия

Часто (³1/100 до<1/10):

бессонница

головная боль, головокружение

кашель, фарингит, ринит

диарея, рвота, тошнота, боль в животе, запоры,метеоризм

неспецифическая боль, боль в спине

астения, гриппоподобное заболевание

Нечасто (³1/1,000 до <1/100):

нервозность

сонливость

бронхит, синусит

диспепсия, сухость во рту, отрыжка

сыпь, эритема

миалгия, судороги в ногах, артралгия

инфекции мочевого тракта

боль в груди, озноб, повышение температуры

повышение активности ферментов печени

Редко: (³1/10000 до<1/1000):

- нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз

- реакции повышенной чувствительности (отёклица, гипотензия, одышка),  

  эритема,буллёзные реакции, обычно исчезающие после отмены препарата

анорексия

депрессия

расстройства зрения

гастрит, стоматит, изменение вкуса

гепатит, желтуха, печёночная энцефалопатия убольных циррозом печени

зуд, потливость

интерстициальный нефрит

повышение веса

Очень редко  (<1/10000):

- мультиформная эритема, токсико-эпидермальныйнекроз (ТЭН),

   синдромСтивена-Джонсона

Частота не известна (не может быть установленапо имеющимся данным):

гипонатриемия

спутанность сознания                         

периферические отёки

гинекомастия

Противопоказания

- повышенная чувствительность  к рабепразолу или вспомогательным

 веществам  препарата

- беременность и период лактации

- детский и подростковый возраст до 18 лет(безопасность и эффективность не

   установлены)

Лекарственные взаимодействия 

Рабепразол натрия вызывает стойкое идлительное подавление секреции кислоты в желудке. Может возникнутьвзаимодействие с препаратами, всасывание которых зависит от уровня pH.  Одновременное применение рабепразола натрия скетоконазолом или итраконазолом может привести к значимому снижению ихпротивогрибковых концентраций в плазме. Поэтому отдельным пациентам можетпотребоваться наблюдение с возможной необходимостью изменения доз приодновременном назначении Зульбекса® и этих препаратов.

В клинических исследованиях антацидыприменялись одновременно с рабепразолом. И в специальном исследовании полекарственному взаимодействию не было выявлено взаимодействий междурабепразолом и жидкими антацидами.

Одновременный приём здоровыми добровольцами атазанавира300 мг/ритонавира 10 мг и омепразола (40 мг один раз в сутки) или атазанавира 400мг и ланзопразола (60 мг один раз в сутки) сопровождался существеннымуменьшением действия атазанавира. Всасывание атазанавира зависит от уровня pH.Хотя специальных исследований не проводилось, но аналогичные результатывозможны и для других ингибиторов протонной помпы. Поэтому ингибиторы протоннойпомпы, включая рабепразол, не следует применять одновременно с атазановиром.

Особые указания

Уменьшение выраженности симптомов на фонетерапии рабепразолом не исключает наличия злокачественных новообразований в желудке или пищеводе, поэтому передначалом терапии Зульбексом® необходимо провести обследование с целью исключенияонкологических процессов.

Пациенты, получающие длительную терапиюпрепаратом, (особенно более одного года) должны проходить регулярноеобследование.

Нельзя исключить риск перекрёстных реакций сдругими ингибиторами протонной помпы или с замещёнными бензоимидазолами.

Пациентов необходимо предупредить о том, чтотаблетки Зулбекс® необходимо поглатывать целиком; их нельзя разжёвывать илиразламывать.

Зульбекс® не рекомендуется назначать детям,т.к. опыт применения препарата в этой группе пациентов отсутствует.

Имеются сообщения из постмаркетинговогоприменения рабепразола о развитии дискразий крови в  (случаи тромбоцитопении и нейтропении). Вбольшинстве случаев, когда не удалось выяснить альтернативные причины этихсостояний, они не давали осложнений и проходили после отмены рабепразола.

В клинических исследованиях и в ходепостмаркетингового применения отмечено изменение активности ферментов печени. Вбольшинстве случаев, когда не удалось выяснить альтернативные причины этихсостояний, они не давали осложнений и проходили после отмены рабепразола.

В исследовании у пациентов с лёгкими илиумеренными нарушениями функции печени не было отмечено существенных проблем,связанных с безопасностью применения препарата, в сравнении с контрольнойгруппой здоровых пациентов, соответствующих по полу и возрасту. Из-заотсутствия клинических данных о применении рабепразола у пациентов с тяжёлыминарушениями функции печени, рекомендуется соблюдать осторожность при первомназначении Зульбекса® таким пациентам.

Одновременный приём атазанавира и Зульбекса®не рекомендован

Особенности влияния лекарственного средства наспособность управлять транспортным средством или потенциально опаснымимеханизмами

О влиянии не сообщалось, но учитывая  возможные побочные действия – головная боль,головокружение, следует соблюдать осторожность при выполнении работ, требующихконцентрации внимания.

Передозировка

Симптомы:  неизвестны. Максимально установленное принятоеколичество препарата не превышало 60 мг два раза в сутки или 160 мг один раз всутки. Эффекты были минимально выражены, соответствовали известному профилюнежелательных реакций, которые проходили самостоятельно без какого-либодополнительного медицинского вмешательства.

Лечение: при необходимости - симптоматическоелечение и общие поддерживающие мероприятия. Специфического антидота нет.Рабепразол натрия активно связывается с белками, поэтому не может быть удалёнпутём диализа.

Форма выпуска и упаковка 

По 14 или 15 таблеток помещают в контурнуюячейковую упаковку из пленки трехслойной (ориентированный полиамид/алюминий/поливинилхлорид)и фольги алюминиевой.

По 1 или 2 контурных ячейковых упаковок вместес инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языкахпомещают в пачку из картона.

Условия хранения 

Хранить в оригинальной упаковке притемпературе не выше 30 ºС, в защищенном от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

2 года

Не использовать по истечении срока хранения.

  Условия отпуска из аптек

По рецепту