Фармакодинамика
Тромбонет относится к антиагрегантным препаратам. Его механизм воздействия на организм реализуется за счет связывания АДФ с тромбоцитовыми рецепторами и супрессией связывания фибриногена с гликопротеиновым комплексом IIb/IIIa, также осуществляемом АДФ. Препарат также имеет свойство угнетать агрегацию, вызываемую прочими агонистами, с помощью супрессии АДФ-индуцированного увеличения тромбоцитарной активности. Тромбоцитарные рецепторы остаются нефункциональными на протяжении всего цикла жизни этих клеток – восстановление происходит лишь спустя неделю, что связано с длительностью существования тромбоцита. За счет угнетения тромбоцитарной агрегации наблюдается увеличение продолжительности кровотечений.
Степень проявления антиагрегантного эффекта зависит от дозы и в среднем эффект становится заметен спустя 2 часа после приема Тромбонета. В случае терапией стандартными дозами 50-100 мг в сутки, тромбоцитарная агрегация приходит в устойчивое равновесие на 3-7 день. Максимальная супрессия агрегации в этом случае составляет примерно 40-60%. После окончания приема препарата тромбоцитарная агрегация, а также время кровотечения приходят к исходным показателям максимум через неделю, что связано с продолжительностью существования тромбоцитов.
Фармакокинетика
Тробмонет быстро всасывается при суточном приеме препарата в дозировке 75 мг. Средняя максимальная концентрация в плазме крови неметаболизированного активного вещества достигается спустя приблизительно 45 минут после однократного приема. Всасывание препарата составляет примерно 50%, судя по результатам исследования экскреции метаболитов Тромбонета с мочой.
Тромбонет и его основной метаболит в лабораторных условиях необратимо связывается с плазменными белками крови (до 98% и 94% соответственно). Данная химическая связь сохраняет ненасыщенность в широком спектре разведений.
Тромбонет метаболизируется печенью. Есть два пути его химического обмена: первый осуществляется за счет эстераз – его результатом является гидролиз с синтезом неактивного производного карбоновой кислоты (он составляет около 85% продуктов обмена, находящихся в циркулирующей крови). Второй путь обмена осуществляют ферменты ряда цитохрома Р450. При этом активное вещество Тромбонета (клопидогрел) вначале превращается в 2-оксо-клопидогрел в качестве промежуточного метаболита. В ходе дальнейшего метаболизма из него синтезируется активный метаболит, относящийся к тиоловым производным.
Воссозданный в лабораторных условиях, этот обменный путь происходит за счет воздействия ферментов CYP 2C19, CYP 3A4, CYP 1A2 и CYP 2B6. Получившееся тиоловое производное, являющееся активным компонентом действующего вещества Тромбонета, образует прочные неразрываемые связи с тромбоцитарными рецепторами, делая невозможной тромбоцитарную агрегацию.
Спустя 120 часов после однократного приема препарата с мочой выводится около 50%. Около 46% ликвидируется из организма с каловыми массами. Полувыведение активного метаболита после однократного прима дозы в размере 75 мг период полувыведения составляет 6 часов. Период полувыведения неактивного метаболита составляет 8 часов как после однократного, так и после многократного приема.
Ряд ферментов ряда CYP 450 трансформируют активный компонент Тромбонета (клопидогрел) в его активный метаболит. CYP 2C19 участвует как в синтезе активного метаболита, так и промежуточных форм. Фармакокинетика основного активного метаболита и его клинический эффект отличаются у различных больных, в большой степени завися от индивидуальных особенностей строения CYP 2C19. Аллель со строением CYP 2C19*1 отвечает за полнофункциональный метаболизм, а аллель CYP 2C19*2, равно как и CYP 2C19*3 – за сниженный. Последние две аллели обуславливают снижение функции у 85% аллелей европеоидной расы и 99% - у монголоидной. К прочим аллелям, обуславливающих снижение метаболизма относятся CYP 2C19*4, *5, *6, *7 и *8, но стоит отметить, что они встречаются реже.
Пациенты, относящиеся к особым категориям
Больные с почечной недостаточностью
При регулярном приеме 75 мг Тромбонета в сутки, у больных с тяжелой формой почечной недостаточности (с показателем клиренса от 5 до 15 мл/мин) супрессия тромбоцитарной агрегации была выражена на 25% меньше, если сравнивать с терапевтическим эффектом, вызываемом препаратом у здоровых испытуемых. Время кровотечения было увеличено почти так же, как и у здоровых испытуемых, принимавших такую же суточную дозу. Клиническая переносимость препарата у обеих групп испытуемых была хорошей.
Больные с печеночной недостаточностью
При регулярном приеме стандартной суточной дозы в 75 мг Тромбонета на протяжении 10 дней, показатели супресии тромбоцитарной агрегации, обусловленной АДФ были соответствовали показателям здоровых испытуемых. Среднее время кровотечения было одинаковым в обеих группах подопытных.
Тромбонет показан к применению для профилактики различных проявлений атеротромбоза у взрослых пациентов в следующих случаях:
- пациенты, перенесшие инфаркт миокарда (начинать курс терапии необходимо спустя несколько дней, но в пределах 36 дней после инфаркта), ишемического инсульта (начинать терапию только через неделю, но не позже полугода после инсульта), а также для тех пациентов, которым поставлен диагноз заболевания периферических артерий (атеротромбоз сосудов ног).
- больные с поставленным диагнозом острого коронарного синдрома:
1) имеющие установленный диагноз коронарного синдрома без подъема ST-сегмента (стенокардия нестабильного типа, не-Q инфаркт), включая пациентов, стентированных во время проведения транскутанной коронарной ангиопластики, комбинированной с терапией ацетилсалициловой кислотой;
2) страдающие от острого инфаркта миокарда, сопровождающегося подъемом ST-сегмента и принимающие ацетилсалицилаты (больные, проходящие стандартную терапию с тромболитическим лечением).
В случае лечения взрослых пациентов и больных пожилого возраста Тромбонет принимают по 75 мг один раз в день. Действенность препарата не зависит от приема пищи.
Пациентам, страдающим коронарным синдромом в острой форме, не сопровождающимся подъемом ST-сегмента (стенокардия в нестабильной форме, либо не-Qинфаркт миокарда), терапию Тромбонетом начинают с нагрузочной дозировки в 300 мг, затем переходят на суточную дозу в 75 мг однократно в сутки (при комбинации приема с ацетилсалициловой кислотой - в объеме 75-325 мг/сут). Так как применение повышенных доз салицилатов увеличивает шанс возникновения кровотечений, не рекомендуется принимать более 100 мг ацетилсалициловой кислоты. Оптимум длительности терапии клинически не установлен. По результатам исследований можно предположить, что наилучший эффект дает курс терапии, продолжительностью до 12 месяцев. Максимальный эффект при лечении наблюдался через три месяца спустя начало приема.
Пациентам, страдающим острым инфарктом миокарда, сопровождающимся подъемом ST-сегмента, назначается по 75 мг препарата один раз в день. Терапия начинается с нагрузочной однократной дозы в 300 мг, назначаемой в комбинации с ацетилсалициловой кислотой – как с применением препаратов группы тромболитиков, так и без них.
При назначении курса терапии больным старше 75 лет, лечение начинают без назначения стартовой нагрузочной дозы. Комбинированную терапию лучше начать по возможности раньше и продолжать не менее месяца. Эффект совмещения терапии Тромбонетом и ацетилсалициловой кислотой продолжительностью больше месяца не изучался, поэтому в таком случае следует быть предельно осторожным.
При назначении Тромбонета больным с почечной недостаточностью нужно соблюдать осторожность, так как объем лабораторных исследований в этой области весьма ограничен.
Также, количество проведенных лабораторных исследований в отношении больных, страдающих печеночной недостаточностью, не позволяет точно определить степень риска возникновения у больного геморрагического диатеза. Больным с печеночной недостаточностью средней степени следует назначать препарат с большой осторожностью.
У пациентов со сниженным метаболизмом CYP 2C19 в ходе исследований была выявлена пониженная реакция на терапию Тромбонетом. Для таких больных пока еще не установлен оптимальный режим терапии и суточная дозировка препарата.
Нервная система: часто при лечении Тромбонетом возникают головокружения, головные боли, нарушения чувствительности в виде парестезий. Иногда в ходе терапии наблюдаются внутричерепные кровотечения (порой – весьма массивные). Очень редки случаи возникновения галлюцинаций, спутанности сознания, нарушения вкусового восприятия.
Органы зрения: в редких случаях возникают внутриглазные кровотечения – конъюктивальные, ретинальные, окулярные.
Органы слуха: побочные реакции со стороны органов слуха возникают крайне редко. В основном они проявляются в виде вестибулярных головокружений.
Сердечно-сосудистая система: Среди частых побочных реакций отмечается появление гематом. Крайне редко могут возникать кровоизлияния (в том числе и тяжелые) из операционных ран, васкулиты, системная артериальная гипотензия.
Дыхательная система: Часто возникают носовые кровотечения. Очень редко отмечается харканье кровью, легочные кровотечения, состояния бронхоспазма, интерстициальные пневмониты.
Пищеварительная система: Нередки при лечении Тромбонетом желудочные и кишечные геморрагии, диареи, боли в области живота. Реже встречаются случаи возникновения язв двенадцатиперстной кишки и желудочной стенки, гастриты, рвота, диспепсические расстройства, тошнота, метеоризм, ретроперитонеальные кровоизлияния. Крайне редко наблюдаются желудочно-кишечные кровотечения со смертельным исходом, панкреатиты, язвенные и лимфоцитарные колиты, стоматиты.
Гепатобилиарная система: осложнения возникают очень редко. К ним относится состояния острой печеночной недостаточности, гепатиты, изменения показателей клинических исследований функции печени.
Кожа и опорно-двигательный аппарат: Часто возникают подкожные кровоизлияния. Более редкие явления – высыпания, кожный зуд, кровоизлияния по типу пурпуры. Еще более редкими являются буллезные дерматиты, ангионевротические отеки, сыпи по типу эритем, крапивница, плоский лишай, экземы, артриты, артралгии, миалгии.
Система крови и лимфы: состояния лейкоцитопении, тромбоцитопении, эозинофилии. Редко встречаются случаи нейтропении (порой доходящую до тяжелых форм). Крайне редко наблюдается тромбоцитопеническая пурпура, панцитопения, апластическая анемия, гранулоцитопения, агранулоцитоз, анемические состояния.
Иммунная система: побочные реакции наблюдаются крайне редко. Среди них – сывороточная болезнь и различные иммунные реакции по типу анафилаксии.
Мочеполовая система: иногда при терапии Тромбонетом наблюдается гематурия. Реже – повышение уровня креатинина в крови и гломерулонефрит.
Местные реакции и расстройства общего характера: часто при прохождении курса терапии возникают постинъекционные кровотечения. Редко наблюдается повышение температуры до фебрильных цифр.
Клинические показатели: иногда наблюдается увеличение времени кровотечения, снижение уровней тромбоцитов и нейтрофилов.
Противопоказаниями к назначению Тромбонета является повышенная индивидуальная чувствительность к активным или вспомогательным компонентам препарата и печеночная недостаточность в тяжелой стадии. Также противопоказано назначать препарат при остром кровотечении (к примеру, при желудочной язве или кровоизлиянии в полость черепа), врожденной непереносимости галактозы, недостатка лактазы по Лаппу или мальабсорбции галактозы-глюкозы.
Запрещено назначать Тромбонет пациентам детского возраста.
Препарат запрещен к назначению беременным и женщинам, находящимся в периоде грудного вскармливания.
Применение Тробмонета одновременно с пероральными препаратами группы антикоагулянтов не рекомендовано. Подобная комбинация может спровоцировать возникновение кровотечений.
Ингибиторы гликопроеиновIIb/IIIa. Следует с особой осторожностью назначать Тромбонет больным с повышенным шансом возникновения кровотечения после перенесенной травмы, хирургической операции, либо другого состояния, при котором назначаются ингибиторы гликопроеиновIIb/IIIa.
Ацетилсалицилаты не модифицируют ингибиторной активности Тромбонета на тромбоцитарную агрегацию, индуцированную коллагеном. Так, применение 500 мг ацетилсалициловой кислоты дважды в день не вызвало значимого повышения времени кровотечения, увеличенного за счет приема Тромбонета. Исходя из того, что вероятно химическое взаимодействие между Тромбонетом и салицилатами, приводящее к увеличению шанса возникновения кровотечение, одновременный прием этих лекарственных средств рекомендуется проводить, соблюдая особую осторожность.
Одновременный прием гепарина и Тромбонета не требовал индивидуальной корректировки дозировки гепарина и не модифицировало его воздействие на коагуляцию, а также не модифицировало суппресирующего действия Тромбонета на тромбоцитарную агрегацию. Так как существует вероятность химического взаимодействия этих препаратов, одновременное их применение нужно производить с особой осторожностью.
При лабораторных исследованиях частота значимых кровотечений не отличается от отмеченной при одновременном приеме тромболитиков и гепарина с салицилатами.
Взаимодействие НПВС с Тромбонетом отдельно не изучалось. В связи с этим нужно предельно осторожно принимать нестероидные противовоспалительные средства (особенно, относящиеся к ингибиторам ЦОГ-2) с Тромбонетом.
Лекарственные средства, вызывающие угнетение активности CYP 2C19 (к ним относятся флувоксамин,эзомепразол, флуоксетин, омепразол, моклобемид, флуконазол, вориконазол, циметидин, ципрофлоксацин, тиклопидин, карбамазепин, хлорамфеникол, и окскарбамазепин), уменьшают содержание активного действующего метаболита в крови. Следует избегать подобных комбинаций препаратов.
Невзирая на то, что ингибиторы протонной помпы по-разному изменяют степень активности CYP 2C19, лабораторные исследования показывают существование взаимодействия Тромбонета со всеми лекарственными средствами этого ряда. Нужно избегать одновременного приема ингибиторов протонной помпы и Тромбонета, исключая ситуации, когда возможная польза превышает вероятные риски. На данный момент отсутствуют доказательства того, что прочие лекарственные средства, уменьшающие продукцию кислоты желудком (например, антациды или Н2-блокаторы), модифицируют степень воздействия Тромбонета на организм.
Значимого взаимодействия Тромбонета при одновременном приеме с атенололом, нифедипином или обоими лекарственными средствами не обнаружено. Помимо этого, эффективность препарата сохранялась неизменной при назначении одновременно с циметидином, фенобарбиталом или эстрогеном. Также, при одновременном назначении Тромбонета с теофиллином или дигоксином, активность последних не изменялась. Влияния антацидных средств на всасывание препарата отмечено не было.
Метаболиты активного действующего вещества (клопидогрела) карбоксильного ряда могут вызывать угнетение активности цитохрома Р450 2С9. Как следствие, в крови может повышаться уровень таких препаратов, как НПВС, толбутамид или фенитоин, которые метаболизируютсязасчетвышеупомянутого цитохрома. Однако, проведенные исследования свидетельствуют о том, что применение толбутамина и фенитоина одновременно с клопидогрелсодержащими препаратами безопасно.
При одновременном назначении Тромбонета с диуретиками, блокаторами β-адренорецепторов, антагонистами кальция, ингибиторами АПФ, сердечными сосудорасширяющими средствами, противосудорожными препаратами, противодиабетическими средствами (включая инъекционные), гормональной заместительной терапией не было обнаружено каких-либо значительных побочных явлений.
В случае передозировки Тромбонета возможно увеличение времени кровотечения. При начавшемся кровотечении настоятельно рекомендуется немедленно начать симптоматическую терапию.
Для срочной коррекции патологически удлиненного времени кровотечения применяется переливание тромбоцитарной массы. Специфических методов купирования состояния нет
Таблетки, покрытые оболочкой и упакованные в блистер. Содержат 0,075 г активного действующего вещества. В одной упаковке содержится 30 либо 60 таблеток.
Хранить при комнатной температуре в сухом и защищенном от действия солнечного излучения месте. Не рекомендуется хранить препарат в местах, легкодоступных для детей.
Внимание!
Описание препарата на данной странице является упрощённой. Перед приобретением и применением препарата проконсультируйтесь с лечащим врачом или фармацевтом, а также ознакомьтесь с утверждённой производителем аннотацией.Информация о препарате предоставлена исключительно с ознакомительной целью и не должна быть использована как руководство к самолечению.
ВНИМАНИЕ!
Данный раздел предоставлена исключительно с ознакомительной целью и не является каталогом или прайс листом нашей компании.
Для получения информаций о наличии препаратов позвоните
на номер + 99871 202 0999 Справочная сети аптек 999.
