Фармакологическое действие
Действующее вещество нимотопа – нимодипин (производное 1,4-дигидропиридина). Препарат относится к группе блокаторов медленных кальциевых каналов. Обладает противоишемическим и вазодилатирующим на сосуды головного мозга действием. Профилактирует или купирует спазм сосудов головного мозга, вызванный различными веществами с вазоактивным эффектом (простагландинами, гистамином и серотонином). Липофилен, хорошо приникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Имеет психо- и нейротропные эффекты. Повышает стабильность и улучшает функцию нейронов. Обладает ноотропным действием благодаря избирательной блокаде кальциевых каналов коры головного мозга и гиппокампа. Такой же молекулярный механизм действия обусловливает вазодилатирующее свойство препарата. Нимотоп не имеет влияния на атриовентрикулярную проводимость, способность миокарда к сокращению. При приеме нимодипина наблюдается рефлекторное учащение частоты сердечных сокращений в ответ на вазодилатацию.При введении больным с острыми нарушениями кровообращения головного мозга повышает параметры кровоснабжения вследствие вазодилатации. Дополнительная перфузия из-за расширения сосудов наиболее интенсивно выражена в местах, которые имеют недостаточное кровоснабжение, а так же поврежденных. Назначение нимотопа приводит к значительному снижению риска развития постгеморрагических ишемических неврологических нарушений (после субарахноидальных кровоизлияний), а так же снижает смертность таких пациентов.
Благодаря действию на рецепторы сосудов, оказывает защитный эффект на нейроны. Повышает способность переносить ишемические факторы нервными клетками, причем «синдрома обкрадывания» не вызывает.
При ухудшении памяти и расстройствах внимания у больных с нарушением мозговой функции оказывает положительное воздействие – улучшаются показатели психометрического тестирования, личностные и поведенческие реакции.
После внутреннего применения активный ингредиент нимотопа практически полностью абсорбируется из пищеварительного тракта. Первичные метаболиты и нимодипин уже через 10-15 минут обнаруживаются в плазме крови. При многоразовом применении внутрь максимальная концентрация в крови пожилых больных определяется через 0,6-1,6 часов и составляет 7,3-43,2 нг/мл (при приеме в дозе 30 мг 3 р/день). У пациентов молодого возраста после однократного приема 30 или 60 мг нимотопа максимальная концентрация препарата в плазме крови составляет, соответственно, 16±8 и 31±12 нг/мл. AUC и максимальная концентрация препарата в плазме крови имеет дозозависимые взаимоотношения. При первом проходжении через печень абсолютная биодоступность равна 5-15% из-за выраженного метаболизма. В результате длительной инфузии препарата со скоростью 0,03 мг/кг/час стабильная средняя концентрация нимодипина равна 17,6–26,6 нг/мл. При болюсном введении внутривенно наблюдается двухфазное уменьшение концентрации нимотопа в плазме крови: первое снижение – через 5-10 минут, второе – через 1 час. Объем распределения препарата - 0,9–1,6 л/кг, Clt (общий клиренс) - 0,6–1,9 л/ч/кг.
Связывается протеинами крови 97-99% нимодипина. У кормящих матерей содержание в молоке метаболитов и активного вещества препарата существенно выше, чем плазменная концентрация.
В ликворе после внутреннего применения концентрация нимотопа составляет 0,5% от плазменной.
Трансформируется до трех метаболитов, которые не имеют клинически значимую активность. Метаболизм осуществляется окислительным расщеплением эфиров и дегидрогенизацией дигидропиридинового кольца.
Элиминируется с мочой (50%) и желчью (30%) в виде метаболитов. Начальная фаза периода полувыведения составляет 1,1-1,7 часов, окончательная – 5-10 часов.
Влияние препарата на печеночные функции не изучено. Наблюдается повышение биодоступности нимотопа у больных с нарушенными печеночными функциями вследствие уменьшения интенсивности первичного метаболизма. Из-за этого такое побочное действие, как снижение артериального давления, может усилиться. В этих случаях дозировку нимотопа корригируют в зависимости от гипотензии. Иногда требуется отмена нимотопа.
Показания к применению
· Показания для инъекционной и таблетированной форм (причем таблетированная форма назначается после инфузионного введения): терапия и профилактика неврологических ишемических нарушений, которые спровоцированы спазмом церебральных сосудов, субарахноидальными геморрагиями из-за разрыва аневризм. Также применяется в период после оперативного вмешательства по поводу субарахноидальных кровоизлияний.· Показания для назначения таблеток: ухудшение памяти, расстройства концентрации внимания, психо-эмоциональная лабильность у больных пожилого возраста с выраженными церебральными нарушениями.
Способ применения
Таблетки следует принимать внутрь, запивая небольшим количеством воды. Не разжевывать. Препарат принимается независимо от еды. Промежутки между приемами - не меньше 4 часов. Необходимо строго соблюдать назначенный режим дозирования нимотопа.При субарахноидальном кровоизлиянии вследствие разрыва аневризмы сосуда. Таблетки назначаются через 5-14 дней парентерального введения нимотопа для инфузий. Рекомендуемая дозировка – 60 мг (2 таблетки) 6 раз в сутки на протяжении 1 недели.
При нарушении мозговых функций для больных пожилого возраста: рекомендуемая дозировка – 30 мг (1 таблетка) нимодипина 3 раза в день. Для пациентов с умеренным нарушением печеночных функций можно уменьшить дозу или, при необходимости, отменить препарат.
Для профилактики мигренозных приступов: 30 мг 3 р/сутки на протяжении нескольких месяцев.
Инфузионная терапия. В начале терапии вводится 1 мг нимотопа в час на протяжении 2 часов со скоростью примерно 15 мкг/кг/час (5 мл нимотопа для инфузии). Если препарат переносится хорошо (не наблюдается выраженной гипотензии), то дозировку нимотопа через 2 часа повышают до 2 мг препарата в час со скоростью примерно 30 мкг/кг/час. Для пациентов с весом 70 кг и менее начальная дозировка составляет 0,5 мг/час (та же доза - для пациентов с лабильным артериальным давлением).
Нимотоп для инфузии используется для непрерывного внутривенного введения через центральный катетер. Обязательно использование в системе для вливания трехканального запорного крана и инфузионного насоса одновременно с изотоническим раствором (0,9%) натрия хлорида, или 5% декстрозой, или раствором Рингера с магнием, или раствором Рингера, или раствором декстрана, или раствором 6% гидроксиэтилированного крахмала. Соотношение нимотоп:раствор должно составлять приблизительно 1:4. Может применяться для дополнительного введения человеческий альбумин, кровь или маннитол.
Не допускается смешивание нимотопа с другими препаратами или добавление его во флакон с инфузионным раствором. При ангиографии, хирургическом вмешательстве, проведении анестезии рекомендуется продолжать инфузию нимотопа. Запорный трехканальный кран необходимо использовать для соединения трубки из полиэтилена, по которой осуществляется поступление нимотопа и инфузионного раствора в центральный катетер.
В качестве превентивного лечения. Внутривенную инфузию препарата начинают не позже, чем через 4 дня после кровоизлияния. Длительность терапии определяется длительностью периода, когда риск возникновения вазоспазма максимальный (примерно до 10-14 суток после кровоизлияния). На протяжении следующей недели необходимо внутреннее применение таблеток нимотопа в дозировке 60 мг 6 раз в сутки (интервал приема – не менее 4 часов).
Лечение ишемических неврологических нарушений вследствие вазоспазма из-за субарахноидального кровоизлияния. Внутривенное введение нимотопа проводят как можно раньше на протяжении не меньше 5 (однако не больше 14) дней. В течение следующей недели после инфузионной терапии необходимо принимать таблетки нимотопа внутрь в дозировке 60 мг 6 раз в сутки с интервалом не менее 4 часа.
В случае проведения оперативного вмешательства лечебное и профилактическое введение препарата парентерально удлиняется до 5 дней после операции.
Введение нимотопа в цистерны головного мозга. Свежеприготовленный раствор для инфузий нимотопа (19 мл раствора Рингера+1 мл нимотопа для инфузии) в момент операции вводят интрацистернально. Приготовленный раствор необходимо подогреть до температуры тела. В случае появления у больного неблагоприятных реакций при введении нимотопа дозу снижают или прекращают введение.
Инфузионный раствор препарата чувствителен к действию света, вследствие чего необходимо избегать попадания на раствор, соединительные трубки и инфузионный насос солнечных лучей (обернуть светонепроницаемой бумагой). Система для инфузии должна иметь соединительные трубки коричневого, красного, желтого или черного цвета. В комнатах с искусственным освещением или рассеянным дневным светом специальные защитные меры можно не проводить, если препарат будет храниться не более 10 часов. Система для инфузии должна иметь исключительно трубки из полиэтилена, так как поливинилхлоридные трубки (ПВХ) абсорбируют нимодипин.
Побочные действия
Пищеварительная система: диспепсия, диарея (редко), тошнота, изменение аппетита, сухость во рту, метеоризм, непроходимость кишечника (единичные сообщения), запор.Центральная нервная система: головная боль, головокружение, нарушения сна, агрессивность, повышенное потоотделение, общая слабость, синкопальные состояния, психодвигательная гиперреактивность, тремор, гиперкинезы, депрессия.
Система кроветворения: тромбоцитопения (очень редко).
Сердечно-сосудистая система: выраженная гипотензия (особенно в случае начальной гипертензии), приливы, гиперемия лица, ощущение жара в голове, брадикардия, тахикардия, периферические отеки.
Лабораторные показатели: повышение активности щелочной фосфатазы, трансаминаз, гамма-глутамилтрансферазы; увеличение содержания креатинина и(или) мочевины вследствие нарушения почечных функций.
Местные реакции: при инфузии без дополнительного раствора – флебит.
Реакции гиперчувствительности: зуд, сыпь.
Противопоказания
· Аллергические реакции на нимодипин или компоненты препарата;· тяжелые нарушения печеночных функций (включая цирроз печени);
· прием пациентом рифампицина, фенитоина, фенобарбитала, карбамазепина и других противоэпилептических средств;
· возраст до 18 лет;
· выраженное снижение артериального давления;
· при назначении раствора для инфузий абсолютным противопоказанием считается только реакция гиперчувствительности к препарату (из-за жизненной важности применения препарата).
Беременность
Нимотоп противопоказан для беременных и кормящих матерей. Назначение нимотопа для инфузиц в период беременности требует оценки тяжести клинической картины заболевания и соотношения риск/польза.Лекарственное взаимодействие
Препараты, которые являются ингибиторами или индукторами ферментной системы цитохрома CYP3A4, могут изменять клиренс препарата или влиять на первичный метаболизм после внутреннего приема (ингибиторы ВИЧ- протеаз - ритонавир, зидовудин; азольные антимикотики – кетоконазол; макролиды - эритромицин (кроме азитромицина); квинопристин; дальфопристин). Эффективность нимодипина при сочетании с рифампицином, нефазодоном снижается. Вальпроевая кислота и циметидин повышают концентрацию активного вещества нимотопа в плазме крови.
При комбинации парентерального введения зидовудина и болюсного – нимотопа в экспериментах на животных наблюдается значительное повышение AUC для зидовудина и уменьшения его объема распределения и клиренса.
Комбинация флуоксетина и нимотопа вызывает увеличение содержания последнего в плазме крови на 50%, причем содержание флуоксетина на этом фоне уменьшается (при этом активный метаболит флуоксетина в плазме крови не меняет своей концентрации).
Если нимодипин принимается длительно в комбинации с нортриптилином, то может наблюдаться увеличение содержания нимодипина в плазме крови, причем содержание нортриптилина остается неизмененным. Биодоступность нимодипина может быть значительно снижена, если до его приема пациент принимал карбамазепин, фенитоин или фенобарбитал (прием нимотопа внутрь не рекомендуется совместно с этими лекарственными средствами). Поскольку препарат по структуре близок к нифедипину, то можно ожидать увеличение скорости метаболизма нимодипина совместно с рифампицином, поскольку последний стимулирует ферментную активность печени. Обнаружено, что грейпфрутовый сок ингибирует окислительные реакции метаболизма дигидропиридинов. Следует избегать употребления грейпфрутового сока и нимотопа, поскольку такая комбинация приводит к увеличению концентрации в плазме нимодипина.
На метаболизм блокаторов медленных кальциевых каналов (в т.ч. нимодипина) не оказывает значительного влияния фамотидин и ранитидин. Нимодипин ингибирует метаболизм альфа-адреноблокаторов (празозин), поэтому их гипотензивный эффект усиливается. Этот же эффект наблюдается у всех пациентов с гипертензией, которые получают совместно гипотензивное средство и нимотоп.
У больных, длительно получающих галоперидол, не обнаружено клинически значимого взаимодействия между галоперидолом и нимотопом.
Не рекомендуется сочетание нимодипин/бета-адреноблокаторы внутривенно (из-за риска чрезмерной гипотензии). Препараты, имеющие эффект удлинения интервала Q-T (хинидин, прокаинамид и другие), вызывают негативный инотропный эффект и могут еще более значительно удлинить интервал. На фоне параллельного с нимодипином приема нефротоксичных препаратов (цефалоспорины, аминогликозиды и др.) может развиться нарушение почечных функций. В этом случае необходим мониторинг почечных функций, при обнаружении нарушений почечных функций лечение нимотопом следует отменить.
Нимодипин потенцирует аритмогенное влияние лекарственных средств, выводящих ионы калия. Препарат усиливает и способствует появлению побочных действий препаратов наперстянки (а так же при сочетании с карбамазепином, вальпроатами, циклоспорином, теофиллином, хинидином, солями лития). Эффект гипотензии нимодипина усиливают ингаляционные анестетики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фактора, антагонисты альфа1-адренорецепторы, препараты группы блокаторов медленных кальциевых каналов, альфа-адреноблокаторы, ингибиторы фосфодиэстеразы, альфаметилдопа, симпатолитики. Уменьшение гипотензивного действия нимотопа наблюдается при сочетании с нестероидными противовоспалительными средствами, эстрогенами и симпатомиметиками (за счет задержки воды в организме). Уменьшают действие препарата средства, содержащие кальций.
При применении нимотопа для инфузий следует помнить, что раствор содержит 23,7 объемных % спирта (на 1 мл раствора - 200 мг спирта) и 17% полиэтиленгликоля 400, что учитывают ввиду возможных взаимодействий с лекарственными средствами.
Передозировка
Симптомами передозировки препарата являются: значительное снижение артериального давления, бради- или тахикардия. При передозировке таблеток так же возможны боль в эпигастральной области, рвота, симптомы нарушения деятельности центральной нервной системы. При развитии симптомов передозировки прием препарата необходимо прекратить. Терапия симптоматическая: промывание желудка, энтеросорбенты (в случае передозировки таблеток). Так же назначаются допамин или норэпинефрин внутривенно (при гипотензии). Антидот неизвестен.Форма выпуска
Таблетки 30 мг, круглой формы, желтого цвета, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой. На одной стороне таблетки гравировка в виде лого фирмы-производителя, на другой - гравировка «SK». В месте излома видна бело-желтая однородная масса, окруженная оболочкой желтого цвета. В картонной коробке 3 или 10 блистеров по 10 таблеток.Раствор для инфузий 200 мкг/мл (10 мг нимодипина), во флаконе темного стекла 50 мл. Раствор желтоватый, прозрачный. Прилагается соединительная трубка из полиэтилена. В коробке 1 комплект (флакон и соединительная трубка).
